細胞與基因治療作為新興生物制藥領域的熱門方向，吸引了眾多企業投身于研發、試驗、生產及轉化等環節。在這一領域，從備受關注的CAR-T療法到曾獲諾貝爾獎的誘導多能干細胞，再到再生醫學領域的前沿技術，無不依賴于最基礎的操作：細胞的獲取與培養。然而，獲取足夠安全且高活性的目標細胞并非易事。隨著細胞與基因治療領域的飛速發展，研究者與生產企業對硬件設施的技術要求也在不斷提升。
ISCT期刊Cytotherapy上發表了一篇題為“Advances in automated cell washing and concentration"的文章，對目前再生醫學市場中細胞洗滌與濃縮步驟的制備生產過程進行了綜述分析，并對未來的發展方向做出了推測。
再生醫學與先進療法的醫藥產品（ATMPs）包括基因治療、細胞治療和組織工程產品。隨著越來越多的ATMPs準備或者已經進入市場，ATMP的受眾也越來越廣泛，其制造規模也隨之增加，帶來新的重大挑戰。
為什么選擇自動化封閉式細胞治療處理系統？
在ATMP的制造過程中，減少液體體積和緩沖液交換都是必要的步驟。在該文獻中，自動化的細胞洗滌濃縮過程是指，使用單個設備進行減少液體體積、交換緩沖液和交付最終產品的過程。ATMPs的特殊性在于，其最初的傳統研發往往在實驗室中小規模展開，其常規的制備操作不能滿足市場轉化的需求。對于較大規模、商業化的生產而言，自動化的封閉式細胞處理系統是細胞洗滌和濃縮的更優選擇。
自動化封閉式細胞處理設備通過整合多步驟操作，顯著降低了污染風險，同時優化了潔凈室空間的利用效率，節約成本。其模塊化設計允許根據生產需求進行定制，滿足不同產品的特定要求。此外，設備配備直觀的操作軟件，減少了對操作人員的專業培訓需求，降低了人工成本，提高了生產過程的便捷性和效率。
選擇自動化封閉式細胞洗滌和濃縮設備時的考慮因素
目前市面上已經有多款自動化封閉式細胞治療處理系統可供選擇，但是各有優劣。同時，不同的細胞治療產品也有著不同的需求，想要構建一個適合產品的自動化流程鏈，需要對產品的技術和設備的技術都有深入的了解。
▲ 選擇設備時的一些參考因素（圖源：文獻）
1）從細胞來源角度而言：
自體細胞和同種異體細胞產品對生產加工設備的核心需求有所不同。
對自體細胞產品而言，設備的最小處理量和活細胞回收率的能力是重點考慮的因素。特別是在制備如CAR-T細胞產品時，細胞濃度需保持在40-300x10^6個細胞/mL，且需濃縮至體積小于10mL。部分產品還需要具有細胞分選功能的設備，例如Rotea設備可以在洗滌細胞的同時去除紅細胞。
對同種異體細胞產品而言，最大處理量才是較重要的因素。因其起始材料體積可變范圍大，從50mL到1000L不等。設備的處理速度和時間也是關鍵因素，影響細胞質量的剪切應力需謹慎控制。高密度細胞懸浮液可通過聲學設備更高效地處理，而過濾設備則受最小輸出量限制。
▲ 市面上部分封閉式細胞治療處理系統的輸入體積范圍，標黃為可做細胞分選步驟的設備（圖源：文獻）
2）從設備角度而言：
可整合性是自動化封閉式細胞治療處理系統的核心價值。洗滌和濃縮設備作為加工鏈的一部分，通過物理連接與其他設備集成，確保無菌連接尤為重要。使用包裝袋的試劑可以簡便連接，但其他形式的包裝則需增加轉移步驟，影響無菌操作的可靠性。
設備的占地面積和移動性也是關鍵，潔凈室空間有限，可移動設備無需重新校準，提升便利性。軟件集成同樣重要，集中電子記錄和控制系統實現自動化操作，替代手動記錄，提供實時反饋。目前，軟件集成主要限于同一制造商設備，跨設備的數據提取和整合仍需大量研發投入。
3）從流程設計角度而言：
工藝開發的目標是創建一種穩健、可重復且可擴展的工藝，以滿足臨床生產、產品質量和監管要求。穩定的洗滌和濃縮工藝應保持一致性，不受材料變化影響。
開發這種工藝需要確定和控制關鍵工藝參數，進行多變量分析。例如，基于離心的工藝需優化流量速度、離心速度和沉降時間，確保這些參數與產品質量的關系適合規?；a。對于細胞一致性較低的自體細胞產品，可開發預測算法指導制造步驟，達到所需產品標準。
成本控制也是關鍵，除了設備投資，選擇合適的設備以避免額外成本。
賽默飛：Gibco CTS Rotea逆流離心細胞處理系統
賽默飛依托其生命科學試劑和分析儀器平臺底蘊，構建了封閉式、模塊化和自動化的CTS細胞治療端到端生產平臺，Gibco™ CTS™ Rotea™ System是CTS細胞生產平臺中關鍵的工藝設備。該系統由一臺小巧的多功能主機、一次性使用無菌套件，以及直觀、可視化、可定制程序的軟件組成。它們共同構成了一個封閉式細胞處理系統，可以高效、靈活地進行細胞的分離、濃縮、洗滌、緩沖液置換和凍存，旨在幫助細胞治療產品從實驗室研發環節轉化到臨床試驗、乃至商業化生產中。
· 該系統使用逆流離心技術，細胞輸入口設置在離心室內
· 可連續處理范圍廣泛的輸入體積，輸出體積可低至5mL，高濃度的輸出產物中僅包含極少量緩沖液或溶液殘留，適用于電轉，局部注射樣本制備，自體細胞產品的商業化生產
· 能夠清洗和濃縮小于50ml的細胞樣品，處理時間小于15min，且能夠維持細胞活率高達100%。這是一款從臨床前研究過渡到商業化生產都可使用的逆流離心的設備
· 在細胞的處理過程中還可以同步去除紅細胞等干擾，減少操作步驟
· 無需Ficoll或ACK，即可實現去除粒細胞（影響T增殖）和降低單核細胞占比
· 溫和的流化床可實現低剪切力處理，能夠在保持細胞活性和高速度的同時實現超過95%的細胞回收率
· Rotea系統還配有攝像頭，提供實時的可視化信息，便于用戶隨時觀察和調整，便于工藝優化流程
· 通過可定制的自動化程序軟件，該系統可以進行模塊化的改裝，按照需求定制生產的流程
Gibco™ CTS™ Rotea™ System不但能夠與賽默飛其他設備如Xenon電轉儀，DynaCellect磁性分離系統等組合成封閉式自動化細胞生產平臺，而且也能與市面上的其他工藝設備比如細胞工廠， G-Rex培養瓶實現工藝銜接。賽默飛也在CTS細胞生產平臺基礎上開發一種數字化軟件解決方案，以提供與DeltaV平臺（DeltaV是一個在生物生產和制藥行業廣泛使用的自動化系統）的直接連接，實現全自動過程管理和細胞工藝數據完整性與追溯性。
CTS Rotea可實現PBMC分離、單核和淋巴細胞的分離、靈活體積的細胞清洗濃縮（例如T細胞）、溶液置換、洗脫殘留物等應用，與手動處理方式相比，展現出了自動化處理方式的優勢。
此外，賽默飛基于CTS Rotea和CTS Xenon構建了封閉式整合平臺，并實現了CAR T細胞的高效生產。基于CTS 儀器的模塊化特性，加上其數字化和物理整合能力，可靈活配置滿足多樣化生產需求。掃描下方二維碼獲取“采用封閉式集成式儀器工作流程，高效生產 CAR T 細胞"原文。
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