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KU-55933

MCE 國際站：KU-55933

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-12016

CAS：587871-26-9

純度：99.92%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：KU-55933 是有效的 ATM 抑制劑，IC50 和 Ki 值分別為 12.9 和 2.2 nM；對 ATM 的選擇性比對 DNA-PK，PI3K/PI4K，ATR 和 mTOR 高。

生物活性：KU-55933 是一種有效的 ATM 抑制劑，具有 IC₅₀ 和 K_i分別為 12.9 和 2.2 nM，與 DNA-PK、PI3K/PI4K、ATR 和 mTOR 相比，對 ATM 具有高選擇性。 IC50 和目標：IC50：12.9 nM (ATM)^[1] 體外： KU-55933 (10 μM) 阻斷電離輻射-誘導 p53 絲氨酸 15 磷酸化。 KU-55933 在抑制這種 ATM 依賴性磷酸化事件方面具有劑量依賴性作用，估計 IC₅₀ 為 300 nM。 KU-55933 消除電離輻射誘導的這些 ATM 底物的磷酸化。 KU-55933 特異性抑制 ATM，但不抑制其他 DNA 損傷激活的 PIKK、ATR 和 DNA-PK^[1]。 KU-55933 誘導 pATM、p53、E2F1 和 pATR，在 0.5 小時時間點顯著上調 E2F1 的核部分^[2]。二甲雙胍增加 ATM 和 AMPK 磷酸化，以及原代肝細胞中的 SHP 蛋白水平，二甲雙胍的這種刺激作用被特定的 ATM 激酶抑制劑 KU-55933^[3] 抑制。

細胞實驗：將 1BR 或 AT4 細胞接種于 10 厘米培養皿中，并在第 2 天進行處理（80% 至 90% 匯合度）。將細胞與 KU-55933 或載體對照預孵育 1 小時，然后暴露于 5 Gy 電離輻射。進行細胞周期分布的時間過程，并將群體區分的最佳時間選為 16 小時。所有后續實驗均在 16 小時時間點進行。根據標準方案用碘化丙啶對細胞進行染色，并使用 FACScalibur 通過 FACS 進行分析。將 60 毫米培養皿中的指數生長（50-70% 匯合度）SW620 細胞暴露于 KU-55933 或 DMSO 1 小時，然后加入依托泊苷（最終濃度為 0.1 和 1 μM）16 小時，然后收獲、碘化丙啶染色和分析如上所述。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：用于體外測定的 ATM 是通過在含有 25 mM HEPES（pH 7.4）、2 mM MgCl2、250 mM KCl、500 μM EDTA、100 μM Na3VO4、10% v/v 甘油和 0.1% v/v Igepal 的緩沖液中用兔多克隆抗血清進行免疫沉淀而獲得的，該抗血清針對 ATM 的 COOH 末端 400 個氨基酸。將 ATM-抗體復合物與蛋白 A-Sepharose 珠一起孵育 1 小時，然后通過離心回收珠子，從核提取物中分離出 ATM-抗體復合物。在 96 孔板的孔中，將含有 ATM 的 Sepharose 珠子與 1 μg 底物谷胱甘肽 S-轉移酶-p53N66（與谷胱甘肽 S-轉移酶融合的 p53 的 NH2 末端 66 個氨基酸）在 ATM 測定緩沖液 [25 mM HEPES（pH 7.4）、75 mM NaCl、3 mM MgCl2、2 mM MnCl2、50 μM Na3VO4、500 μM DTT 和 5% v/v 甘油] 中在有或無抑制劑的情況下在 37°C 下孵育。輕輕搖動 10 分鐘后，加入 ATP 至最終濃度為 50 μM，并在 37°C 下繼續反應 1 小時。將板以 250×g 離心 10 分鐘（4°C）以除去含有 ATM 的珠子，并除去上清液并轉移至白色不透明 96 孔板中，在室溫下孵育 1.5 小時以允許谷胱甘肽 S-轉移酶-p53N66 結合。然后用 PBS 清洗該板，吸干，并通過標準 ELISA 技術用磷酸化絲氨酸 15 p53 抗體進行分析。磷酸化谷胱甘肽 S-轉移酶-p53N66 底物的檢測與山羊抗鼠辣根過氧化物酶偶聯的二抗結合進行。增強化學發光溶液用于產生信號，并通過 TopCount 平板讀數器進行化學發光檢測。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：ATM 12.9 nM (IC50) DNA-PK 2500 nM (IC50) mTOR 9300 nM (IC50) PI3K 16600 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Hickson I, et al. Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM. Cancer Res. 2004 Dec 15;64(24):9152-9
[2]. Khalil HS, et al. Pharmacological inhibition of ATM by KU55933 stimulates ATM transcription.Exp Biol Med (Maywood). 2012 Jun;237(6):622-34. Epub 2012 Jun 22.
[3]. Kim YD, et al. Orphan nuclear receptor SHP negatively regulates growth hormone-mediated induction of hepatic gluconeogenesis through inhibition of STAT5 transactivation.J Biol Chem. 2012 Sep 12.