靶向輸送后勁不足，納米藥物還是萬金油！

【新聞事件】：zui近和靶向藥物輸送、新型納米藥物相關的文章依然連續不斷。上周，以杜克大學醫學工程系主任Ashutosh Chilkoti教授為首的研究團隊在自然子刊Nature Communications上報道紫杉醇的又一個新型靶向制劑。這種以重組嵌合型多肽（CP）為載體的自組裝CP紫杉醇納米粒（CP-PTX）在多種腫瘤內的富集效應明顯優于紫杉醇（PTX）或白蛋白紫杉醇納米粒（Abraxane），比如CP-PTX在腫瘤的血藥濃度是紫杉醇的5倍，是Abraxance的2倍。8月11日，Healthcanal撰文介紹納米藥物也是挪威制藥工業的重點研究領域，國家研究基金為一個納米藥物團隊曾提供3000多萬挪威克朗（2870萬元）的資助，這對于一個北歐小國已經是一筆不小的數目。美國化學會的《Chemical Review》昨天還刊登東北大學Vladimir Torchilin教授的綜述文章，詳細介紹脂質體藥物輸送技術的進展。

【藥源解析】：許多臨床藥物，尤其是抗腫瘤藥物的水溶性較差，這不僅給制劑研發帶來很多困難，還明顯加速藥物的體內代謝，降低半衰期和生物利用度。科學家根據實體瘤組織的高通透性和滯留效應（簡稱EPR效應），開發了以白蛋白紫杉醇為代表的納米藥物。這些納米藥物有脂質體、納米微粒、聚合物結合體和聚合物膠束等。這些納米藥物或“靶向輸送系統"不僅明顯增加了高脂溶性藥物的水溶解度，減緩藥物的半衰期并提高了生物利用度，而且因為實體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成這些尤其是直徑在10-100納米之間的納米藥物因為EPR效應能在腫瘤組織中富集。相反，因為健康組織中的微血管內皮間隙致密、結構完整，大分子和脂質顆粒不易透過血管壁，導致這些納米藥物在正常組織中的分布下降，形成了納米藥物對腫瘤組織的被動靶向性。比如Abraxane在一些腫瘤中的濃度相比紫杉醇高5倍，而在許多健康組織中又低一半（心：56%、脾：51%、肺：49%、肌肉：46%）。這樣以納米制劑為基礎的“靶向藥物輸送系統"提高了這些抗腫瘤藥物的治療效果并降低了它們的毒副作用，取得了一些可喜的成果。阿霉素脂質體（Doxil）、多柔比星脂質體（Daunoxome）、紫杉醇白蛋白納米粒（Abraxane）等多個納米制劑已經獲得FDA批準上市。

除了利用腫瘤組織的特殊生理結構，實現了腫瘤組織的被動靶向以外，人類還通過在納米藥物的顆粒表面引入能與腫瘤細胞表面高表達的受體或抗原相結合的配體如抗體和多肽，使其特異性地與腫瘤細胞相結合，進一步增加腫瘤細胞對藥物的攝取，也就是實現對腫瘤細胞的主動靶向。常見的靶向腫瘤細胞的配體有葉酸或轉鐵蛋白等。除此之外，科學家還基于聚合物系統的一些物化性質在受到環境刺激時能迅速改變的特征，設計了一類能通過“開關"（環境改變）達到靶向地輸送并釋放藥物的“智能系統"。這些環境刺激因素包括物理因素（比如溫度、應力、超聲、電荷、光等）、化學因素（比如pH值、離子強度等）、和生物信號等。因為靶向藥物輸送理論上成熟、技術多樣，而且白蛋白紫杉醇Abraxane又獲得了巨大成功，曾為“華人首富黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）"帶來*桶金，靶向藥物輸送/納米藥物曾一度“集萬千鐘愛于一身"。

遺憾的是，雖然腫瘤的被動靶向取得許多成功，上市了Doxil、Daunoxome、Abraxane等一批納米抗腫瘤制劑，但到目前為止還未有一個腫瘤主動靶向藥物上市。更重要的是這些納米制劑，不管是被動靶向還是“奇招倍出"的主動靶向，都只能在一定程度上提高藥物在腫瘤組織中“量"的積累（富集），尚未達到“質"的飛躍（特異性）。而且很多新型納米制劑在增加藥物在腫瘤內富集的同時還提高了在其它組織器官的攝取量，并未真正起到靶向作用。比如以上Nature Communication的紫杉醇納米聚合物膠束CP-PTX雖然在腫瘤的血藥濃度相比紫杉醇和白蛋白紫杉醇分別提高了5和2倍，但在循環系統的濃度也分別增加了7和2倍。也就是說直接效果是增加了劑量，并沒有實現對腫瘤組織的真正靶向。

在療效方面，CP-PTX在小鼠乳腺癌和前列腺癌2個接種模型（xenograft）中和紫杉醇以及Abraxane相比顯示能更好地抑制腫瘤的生長，并延長動物的生存期，但治療窗口是否因此有所提高還不明確。作為比較，Abraxane相比紫杉醇在腫瘤中富集的程度（5倍）要比CP-PTX相比Abraxane（2倍）更高一些，而且Abraxane在大部分健康組織的暴露大約低一半。Abraxane相比紫杉醇的區分不僅轉化到動物模型，比如給藥MX-1荷瘤鼠30毫克/公斤的Abraxane在第50天腫瘤*緩解，而這個時候紫杉醇對照組腫瘤的抑制率只有大約30%，而且這些臨床前結果還轉化到臨床：比如在一個轉移型乳腺癌3期實驗（CA012實驗）中，Abraxane治療組對所有接受治療的患者取得33%的總應答率，明顯高于紫杉醇對照組的19%（p<0.001）。總生存期的中位數也從紫杉醇對照組的46.7周延長至56.4周。安全性除了感覺神經病變以外治療組都優于對照組。毫無疑問Abraxane相比紫杉醇的臨床區分是明顯的，但以上CP-PTX相比Abraxane對腫瘤富集的差異（2倍）小于Abraxane相比紫杉醇（5倍），即使這個區別能轉化到臨床（而不是實驗噪音），其臨床區分也應該小于以上Abraxane相比紫杉醇的療效。

納米藥物因為EPR效應在腫瘤中的富集是無容置疑的。筆者也不懷疑大多數納米制劑的確能如Abraxane一樣把在腫瘤中的富集轉化到臨床區分。但是制藥工業尤其在抗腫瘤領域進展神速，隨著象免疫哨卡抑制劑、CAR-T細胞療法一樣的顛覆性產品問世，藥監部門對療效和安全性的期望值越來越高，參照物的門檻也越來越高。昔日象Abraxane相比紫杉醇一樣的臨床區分在十年后很有可能已經微不足道，再加上臨床開發需要的時間和社會對“價值醫療"的呼聲，僅帶來微小臨床改善的“雞肋產品"即使能得到藥監部門的認可，也不足讓支付方采信以支付日益飆升的藥價。所以除非靶向藥物輸送有“質"的突破，比如能顯著地提高對腫瘤組織的靶向性，或者能真正解決象核酸藥物輸送那樣的難題，否則制藥工業很難繼續維持對靶向藥物輸送的青睞。

另一方面，納米制劑雖然作為靶向藥物輸送的一種手段還不盡人意，但的確能明顯提高藥物的水溶性和生物利用度，已經被廣泛應用到尤其是高脂溶性藥物的制劑開發。因為絕大部分納米藥物輔料的安全性高，制備工藝簡單，納米制劑幾乎成為現代藥物的基本要求。在新一輪顛覆性藥物輸送技術出現之前，相信納米制劑依然是制藥工業制劑開發的萬金油