聲光濾波器近紅外光譜技術在制藥業監測中的作用

作者: P.A. Hailey - 輝瑞公司(Pfizer)*研究所

傳統的藥物分析幾乎全部集中在藥品制造過程的zui終產品。取自原料藥或藥物產品批次的樣品在偏遠的實驗室進行分析檢測。在顯示分析結果報告之前，樣品通常通過文獻資料，樣品制備，分析，再次數據分析和文檔階段。該方法已經廣泛地應用于制藥工業中，但是大大增加了生產周期，并不能確保制藥原料的質量。即由于人力和時間方面的限制，這種分析不能對原料進行全部測試。有時候這樣分析需耗費比較長的時間，當所有報告送入生產車間時，所分析的原料已經用完，成為產品，達不到質量控制的目的。采用傳統的常規方法提高檢驗水平來展示質量保證，但是該方法于生產過程的事后(postmortem)分析。的確，藥物分析的本質是不大可能與過程性能相關聯，因為樣品距陣在分析前被破壞了。制藥工業對產品進行檢測，驗證了生產過程是有效的并且在控制中。這個觀點意味著制藥工業對生產過程進行檢測，驗證了產品是有效的并且在控制中。基于測量的過程能夠顯著地改善制藥工業的質量和成本。

推動制藥工業變革的原因

很明顯制藥工業正在經歷一段重大變革的時期，例如增加成本和時間把從新療法推向市場，高期望的金融市場盈利，以及日益增長的需要繼續提高藥品質量已經導致大量的組織結構的調整和/或合并。在這種不斷變化的商業環境的背景下，許多組織正在嚴格回顧研究、開發和生產醫藥產品所涉及的過程。規管環境也提出了必要的變化的進一步限制。

確保藥品原材料的質量是對各制藥廠家的一個主要的要求。有關質量的依據通常是通過測試生產過程的材料來實現的。用于實驗室的藥物分析方法在制藥工業中的應用日趨廣泛，但是耗時長以及生產周期長。分析哲學的改變和分析儀器的改善為實現過程控制的檢測提供了一個機會。許多其他工業部門已經意識到了在經濟和質量的驅動下需要執行過程測量的必要性。迅速變化的制藥業及其規管環境朝著過程檢測分析發展，近紅外光譜分析技術在新的測試模式中起著主要作用。

近紅外光譜分析技術在新的測試模式中的作用

首先，應該記住，近紅外只不過是電磁頻譜的一個小區域和提供了一個可能的過程分析測量方法的選擇。因此，至關重要的是在線測量的解決方案應該是問題導向，而不是技術導向。不過，由于大量的樣品描述選項，近紅外光譜分析技術確實顯著優于其他一些分析技術。近紅外光譜區的吸光度源自于基本的中紅外吸收光譜。該光譜區主要是由分子的組頻(combinations)和倍頻(overtones)振動產生的吸收光譜區，其諧波和組合頻率發生率低，從而使組合和色彩比中紅外吸收光譜弱。事實上，這種吸收強度弱是近紅外光譜分析技術的一個*的特點，該技術可對樣品無需預處理可直接進行分析測量。另外，近紅外光譜區對化學和物理效果敏感，包含豐富的結構和含氫基團的振動組成信息，適合用于碳氫有機物質的組成與性質測量。因此，近紅外光譜分析技術特別適用于在線分析檢測。

近紅外光譜分析技術的競爭介紹

當然，近紅外光譜分析技術存在著大量內部和外部的挑戰，這些挑戰必須被克服以實現近紅外光譜分析技術的全部潛力。內部有相當數量的哲學的變化。從其zui簡單的水平上看，近紅外光譜分析方法是一種不可分離的技術。該技術通常在光譜數據中獲得有用信息之前，通常需要某種形式的光譜數據統計處理方法。這些用來獲取一定數量的樣品光譜數據的統計處理方法被稱為化學用化學計量學分析方法，該方法往往帶來一些困難，因為絕大多數制藥分析是用來處理單變量數據。然而分析近紅外光譜數據的化學計量學的應用幾乎全部是多元性的，因此，從單變量過渡到多變量分析提出了一個初步的障礙。

對外方面，有關監管部門仍在發展近紅外和化學計量學領域的了解和其專業知識，并與業界一起努力地克服驗證問題。但是由于缺乏近紅外和藥物分析領域的學術專家，這種情況被妨礙，所以需要更多的學術研究來進一步建立對該技術的信心。

其他的大多數光譜技術是良好的基礎研究和應用研究的資源，但是近紅外光譜技術有點象學術界的孤兒技術(獨立的分析技術)。各工業領域和儀器廠商應該積極尋求解決方案來解決這個問題。

Figure 1. 藥品輔料的近紅外光譜

光纖探頭的設計在不斷更新和提高，但某些領域，如反應監測需要特別注意。光纖探頭通過對粘滯漿液監測清澈液體的能力有待證明。數據可移植性是一個用了采用近紅外光譜分析技術的常見問題，然而，這可能是一個取決于有關方法范圍的簡單練習。簡單區分不同材料提出了一個比區分限定的密切關材料的簡單的問題。大量化學計量學算法可以被使用，但這些方法主要來自學術界。發展建立在各項性能長期穩定的近紅外光譜儀和功能齊全的化學計量學方法以及準確并適用范圍足夠寬的模型的原則上的可靠的數據庫傳輸方法，屬于儀器制造商的職權范圍。即在購買儀器時一定要對廠家提供模型與情況有詳細了解，特別避免個別商家為推銷儀器所做的過度宣傳的不良誘導。

該技術的監管驗收開始增長，但這在很大程度上是根據不同的情況進行具體分析，并且目前存在著沒有一致的根本問題的驗證方法的問題。典型的近紅外驗證分析方法與廣泛接受的藥典驗證指導原則相似，主要基于分離技術。因此，一些驗證標準可能或不可能適用于近紅外光譜分析。此外，近紅外光譜分析方法，是需要參考數據或主要方法(1)的支持。zui終，可能不需要這種支持方法，但在短期內將會被正在尋求快速的藥物分析的制藥工業所接受。除了這一點，業界還需要考慮到用于新化學成分(NCE)和商業產品的近紅外光譜分析技術的申請策略。總之，該技術具有巨大的潛力，但成功的障礙仍然存在。

Figure 2. 智能原料鑒定

近紅外光譜分析技術在醫藥領域應用

藥品生產是指將原料加工制成能夠供醫療使用的藥品的過程。藥品生產的過程通常可分為原料藥生產階段和將原料藥制成一定劑型的zui終包裝制劑生產階段。在整個過程中，在實驗室進行測試，以確保產品規格。然而，操作簡便、快速、無損檢測等特點使得近紅外光譜分析技術特別適宜于在線制藥過程控制分析。

藥品輔料的在線測試⁽¹⁾

在開始生產制造藥品時，需要確定正確的原料和用于制劑配方中的藥用輔料等級。藥用輔料的檢測通常涉及到費力的化學鑒定，這不是一個真正的原料的質量指標。對物理和化學參數敏感的近紅外光譜分析技術在藥品工業已成為一種強有力的藥品輔料的在線檢測和質量保證方法。

圖1所示為各種輔料的典型的近紅外光譜。一個合適的文本光譜數據庫可用來快速識別藥品輔料并并經優化、驗證得到合格的輔料。近紅外光譜分析技術對樣品的物理和化學特性的變化均反映敏感，這種檢測材料的文本方面的能力可以作為生產制造過程中一項預測輔料性能的重要度量指標，如輔料混合均勻性操作過程。

將這種"質量"檢驗與"智能"生產過程相結合可以保證生產操作成功，確保用于生產中的正確材料符合質量標準。使用近紅外光譜的"文本"信息為交付和配藥測試提供了寶貴的測量方法。結合條形碼閱讀器、過秤臺及電子批數據文檔，一個真正的智能系統可以被開發利用。采用智能輔料識別系統的概念顯示在圖2示意圖中。

混合操作^(2,3)

通常在原粉制劑生產過程的下一個階段是將活性組分與藥品輔料進行均勻混合操作。該操作可以在很多種方式下運用各種各樣的混合罐容器進行，但就討論而言，非凝聚性粉末將被考慮。通常一個混合罐裝滿配方物料，并在一定時間內進行混合。在固定時間段結束時，該混合罐通常利用液相色譜法進行采樣分析來測定配方混料的均勻性和活性成分的效力。這種暫時的用于混合操作的方法不考慮任何質量測量。目前使用一種如圖3所示的在線測量方法來檢測藥品質量，這種方法對混合過程有深入的認識和了解。

Figure 3. 從制藥混合過程中采集的在線近紅外光譜數據示意圖

儀臺配置光纖探頭的近紅外光譜儀直接安裝在混料機上，近紅外光譜儀隨混料機一起轉動，通過藍寶石視窗對混料的均勻度進行在線實時的檢測分析。實時獲取近紅外光譜，并利用合適的數據預處理和化學計量學分析法進行混料均勻性分析，通過在線觀察近紅外光譜分析的均勻度趨勢線，可以實時知道混料的均勻度情況。

圖4所示從一個制藥混合過程實時獲取的近紅外光譜。可以看出，該光譜開始聚集，并相互覆蓋。該光譜經過預處理，進行化學計量學分析以測定光譜數據的均質性。

Figure 4. 從制藥混合過程中采集的近紅外光譜數據

圖5所示為確定混合終點。

Figure 5. 混合均勻的劃分

發展控制限度的方法是多種多樣的，這些方法可用于開發"智能"生產混料機。"智能"生產混料機在軟件控制下進行操作，并響應實時光譜數據。在更廣泛的明確的測試策略范圍內，使用這樣的系統為參數發布項目提出了的一些有趣的機會。

定量分析也是可能的，允許生產繼續進行直接進入新階段。一個可能的論點是穩定的混合過程不需要實時監控，但采取這種觀點將錯過了總體目標或實時測量，即參數發布。例如，如果該混合進行實時監測，并顯示出在規格范圍內，那末在混合階段所采取的檢測有助于實現只根據重量基位推出zui終的藥物產品。

原料藥生產中的應用范圍包括從物理現象的檢測，如多態轉化，干燥，降水到通過對共價鍵形成的反應的監測。反應過程的監測提出了進一步的優勢，它可以被用來執行在單一反應容器中"多種"檢測。雖然使用近紅外光譜進行藥物測試的真正優勢是作為全面衡量辦法的一部分來實現，但是近紅外光譜分析測定技術可以利用反射光譜法或者透射光譜法對藥品進行檢測分析。

zui后，近紅外光譜法成為自身zui終的解決方法。近紅外光譜方法的發展不應該受技術驅動，而是受需要驅動。為了說明這一點，用近紅外光譜分析檢測法代替中紅外光譜識別法對制藥分析沒有太大的優勢。近紅外光譜分析法無需樣品制備及用于近紅外光譜分析的分類算法，毫無疑問是比中紅外分析法更嚴格，但它不會獲得這項技術必須提供的量子收益。事實上，當可以得到一個具有良好工作性能的中紅外光譜儀時，接收地點可能不會太熱衷于另購昂貴的儀器。另一方面，如果一個單一的測量可用于取代多種方法，例如編號，化驗和多態的形式，那么這提出了一個較為吸引人的選擇。

因此，作為高新分析測試技術的近紅外光譜分析技術應被視為提供比簡單地把現有測試模式中的老技術改革發展為新技術的更大的技術優勢。

智能化生產過程 - 系統或生產操作與實時生成的分析數據響應

智能化生產過程是一個系統或生產操作與實時生成的分析數據響應。這個系統還具有內置的"人工智能"，可作出是否繼續制造運作的決定。這個概念已經討論過了。美國FDA的Layloff博士曾預言:“生產過程將自動化并用化學計量法控制，例如攪拌機。”他建議，zui終的產品發布測試將包括“就硬度和明顯的顆粒大小來看，基本上因為所有其他的控制措施將保證每一個藥品成分可以被正確地混合。”⁽⁴⁾ 利用參數發布的概念在同一文章中進一步探討。在文章中Layloff博士提出:“設想一個只有少數人使用的高度自動化的實驗室設施對‘主要定位’化學計量設備，進料和過程材料進行分析。”⁽⁴⁾

參數發布的發展依賴于明確的測試策略。測試策略的重要性:在整個過程，特別是在關鍵的生產運作中，測試策略的重要性在于它可以提供有關進程的性能信息。貫穿整個生產過程的測量開始建立一個“進程指紋”以及測量在原料階段的影響可能會提供有關zui終藥物產品如何“過程”的預測信息。這些測量可以提供生產過程中封閉循環的的反饋以及保證整體產品的質量是貫穿整個生產階段所有的測量總結。這一概念顯示在示意圖6中。實現參數發布的目標只能在一個明確的測試策略框架中實現。

近紅外光譜法顯然在任何測試策略中起著重要作用。如果對Layloff博士未來的展望得以實現⁽¹⁾，那末分析實驗室的功能將在未來幾年有極大的改變。

Figure 6. 對藥品制造中近紅外光譜測量策略

結論與應用前景

近紅外光譜技術已經日常使用于許多制藥公司，但該技術的真正潛力尚未被充分認識和理解。如果該技術能夠被應用得當，將會存在一個提高質量和節約成本的機會。這需要一個將提供內部和外部兩方面挑戰新的思維方式和認識。利用近紅外光譜法來協助對參數發布的前景展望，事實上基于過程控制測量，這個方法可能已經公開發布產品，正如在英國石油公司(BP)所描述:“在適當情況下，參數發布需要符合藥典。”⁽⁵⁾ 如果近紅外光譜分析技術可以在工業中被廣泛使用，并且能夠獲得進一步的監管驗收，那么藥劑分析師的作用可能會在未來10年中有顯著的改變，近紅外光譜法將是運用于整個工業的主要技術。

參考文獻

1. Management Forum, Near Infrared Spectroscopy for pharmaceuticals - 7th December 1995
2. P.A. Hailey, P. Doherty, P. Tapsell, T. Oliver and P.K. Aldrige, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - March 1996
3. F. Cuesta Sanchez, J. Torl, B. Van den Bogaert, D.L. Massart, S.S. Dive and P.A. Hailey, Fresnius J Anal Chem, 352, 771*778 (1995)
4. Quality Control Report, The Gold Sheet, Vol 28, No. 7 July 1994
5. British Pharmacopoeia, Vol 1, General Notices, p4, (1993), HMSO