聲光可調近紅外光譜技術在制藥過程控制中的應用

            張一帆1，臧恒昌2
（1. 山東藥品食品職業學院，山東 威海 264210；2. 山東大學藥學院，山東 濟南 250012）

摘 要：介紹了聲光可調近紅外光譜分析技術（NIR-AOTF）在制藥過程控制中的應用。近紅外光譜zui突出的研究進展是能夠實現藥品和食品生產的在線過程控制，因此在多種物質品質檢測方面有著良好的應用前景和市場潛力。
關鍵詞：聲光可調近紅外光譜；制藥工業；過程控制中圖分類號：TQ460.6 文獻標識碼：A 文章編號：1672-979X(2008)09-0066-03
Application of AOTF Near-infrared Spectroscopy in Pharmaceutical Process Control
ZHANG Yi-fan, ZANG Heng-chang (1. Shandong Drug and Food Vocational College, Weihai 264210, China; 2. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China)
Abstract：The application of AOTF near-infrared spectroscopy (NIR - AOTF) in pharmaceutical process control was introduced. As the most prominent progress of near-infrared spectroscopy, NIR - AOTF can achieve the on-line control of production process of drugs and foods, so it has a good application prospect and market potential in the field of quality control of different substances.
Key words：NIR - AOTF; pharmaceutical industry; process control

NIR-AOTF是20世紀90年代近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIR）zui突出的進展——聲光可調（acousto-optic tunable filter，AOTF）近紅外光譜儀。它不僅結構簡單、體積小、重現性好，而且采用了全固態一體化的密封設計，具有優異的抗震性能，且對溫度、濕度、灰塵均有較好的適應性。NIR-AOTF在國外主要用于制藥過程控制，推廣NIR-AOTF光譜技術在制藥過程控制領域的應用，對提高藥品質量有重要意義。

1 NIR-AOTF光譜技術的原理和性能
NIR-AOTF的核心分光器件AOTF采用單晶體設計。因設備內部構造簡單、光徑zui短，保證了zui大光學效能輸出，滿足了生產在線快速無損檢測需求。
近紅外光譜區（780～2 526 nm）的光譜信息來源于分子內部振動的倍頻吸收和合頻吸收。傳統的近紅外光譜分析的專一性差、模型性能不穩定、難以實現在線檢測[1,2]。隨著計算機技術和光學技術的迅速發展，NIR-AOTF除具有傳統近紅外傅立葉變換分光系統的優點外[3]，還具有以下性能：（1）信噪比比傅立葉變換技術高10～100倍，可以檢測藥物中痕量物質的含量；（2）采用全固化設計，沒有任何可移動和轉動的部件，具有很好的抗震性能，不僅可隨混合器一起轉動，而且儀器不需要定期校準，長時間運行數據穩定可靠，適用于在線連續長時間檢測；（3）在中藥提取和濃縮的在線檢測中，儀器不受溫度、濕度、灰塵等外界環境的影響，不受管路中氣泡的影響，不需預處理就能準確測定提取液和濃縮液中萬分之幾的低含量指標；（4）光譜測量技術與化學計量學學科有機結合，具有強大的軟件功能，包括光譜采集軟件SNAP!2.03和化學計量學軟件The Unscrambler，這些軟件集成儀器能夠在線實時顯示各項指標數據，精度高，移植性好

2 NIR-AOTF光譜技術在制藥過程控制中的應用進展 NIR-AOTF在制藥工業中的應用日趨廣泛，從藥物的定性、定量分析，到生產過程各階段如提取、濃縮、合成、混合、干燥、壓片及包裝等的在線監控，表現出巨大的潛力。

2.1 在原料藥分析中的應用
Ulmschneider等[4]用近紅外直接識別了裝在密閉玻璃瓶里的9種活性藥物中間體，并發展了一個用于判別分析的可轉移的基礎光譜庫。Blanco等[5]提出了建立用于藥物原料識別近紅外光譜庫的步驟和策略，使用相關系數作為判別準則，庫中化合物的數量可根據需要擴容。對于用近紅外譜圖庫難以細分的相似物，他們提出建立層疊子庫的設想，即用馬氏距離或者殘余方差方法進一步識別，能夠分類和判別，效果良好。Li等[6]用近紅外定標模型，根據原料藥在不同溫度及濕度條件下A、B 2種晶型有著不同的物理性質，對晶型B進行了離線和在線過程監控，效果較滿意。

2.2 在藥物制劑質量控制中的應用
制劑過程控制分析是藥物分析的重要研究內容。NIR-AOTF的zui大特點是操作簡便、快速，不破壞樣品進行原位測定，不使用化學試劑，不必預處理樣品，可直接分析顆粒狀、固體狀、糊狀、不透明的樣品。這些特點使得NIR-AOTF特別適宜于在線的過程控制分析。

2.2.1 粉末混合過程控制El-Hagrasy等[7]用近紅外光譜對水楊酸和乳糖粉末的混合均勻性進行在線監測。驗證分3個階段。第1階段，收集樣品的特征光譜，篩選出zui有效的光譜區域，模擬混合過程并建立定標模型；第2階段，改變混合條件，利用前面建立的模型預測混合的均一性。結果與傳統HPLC檢測對應點的分析值之間相關性良好，證明近紅外光譜可以對不同混合條件下的樣品進行均勻性鑒別；第3階段，將校正模型用于生產。結果表明，在特定光譜區域內，NIR-AOTF作為一種對藥物混合均勻性的“實時”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。不僅如此，混合物的顆粒大小也能得到很好的鑒別。
徐曉杰等[8]采用偏zui小二乘法檢測六味地黃丸生產粉末的混合均勻度，建立的方法基本可以滿足藥品生產過程中粉末混合均勻度測定的要求，并提出通過加大樣本量以及擴大設計濃度范圍。NIR-AOTF可用于六味地黃丸粉末混合過程的質量控制，為中藥生產現代化、粉末混合過程的實時在線質量控制提供了好方法。

2.2.2 包衣過程監控 Petri等[9]發現，片劑樣品近紅外光譜的變化與包衣厚度相關。他們進一步考察了NIR-AOTF在片劑包衣過程監控中的應用。在用乙基纖維素（EC）或羥丙基纖維素（HPMC）進行包衣的過程中，按一定的時間間隔取樣，測定片劑樣品的近紅外光譜。采用二階導數變換和多元散射校正2種方法處理光譜，然后用主成分分析建立計算包衣厚度的校正模型。由于NIR-AOTF具有非破壞性，可以進一步測定樣品的溶出度，考察包衣厚度與溶出度的相關性，從而更好地控制包衣制劑的質量。
為控制藥物活性成分的釋放，研究人員正在研究一種以包衣技術為核心的制劑新工藝，即在緩釋藥物片心外面包一層含有快速釋放藥物的包衣。這需要對外層包衣中藥物活性成分進行快速、非破壞性的定量分析，NIR-AOTF則可對這種高精度要求的包衣過程進行監控。 2.2.3 片劑生產過程控制 屈凌波等[10]比較NIR-AOTF與HPLC和卡費法對頭孢片劑存在形式和生產中間體的測定，結果令人滿意。國外也有報道，將NIR-AOTF用于抗生素片劑的生產控制，以及NIR-AOTF結合化學計量學方法對抗菌素頭孢呋肟酯片劑的生產進行全過程監測。他們用對原始光譜數據的判別分析、對主成分分析、得分判別分析和聚類分析3種方法分別鑒別了頭孢呋肟酯的原料藥、顆粒、片心和片劑，結果較好；并用多元線性回歸和偏zui小二乘法對此化合物的含量和含水量進行定量分析，也取得了滿意的結果。

2.3 在中藥材生產過程中的應用
中藥鑒別是保證中藥質量的重要環節，傳統的中藥鑒別方法主要有性狀鑒別、顯微鑒別和理化鑒別等，但對一些親緣關系較近的品種和偽品很難獲得準確的鑒別結果。目前將NIR-AOFT用于黃芪、當歸、人參等藥材地道性的鑒別研究，準確率達100 ％。研究人員還建立了NIR-AOTF結合偏zui小二乘法測定牛膝中蛻皮甾酮含量的方法，樣品的預測值和真實值之間的相關系數為0.948 9。此法的建立為近紅外漫反射光譜技術用于中藥有效成分的定量分析提供了可能。以紅參提取液的濃縮過程為例，用標準正態變量法和一階導數預處理光譜，建立近紅外光譜與濃度參考值之間的校正模型。此模型能實時測得紅參醇提取液濃縮過程中濃縮液的乙醇和人參總皂苷的濃度，在線反映了濃縮過程的狀態，為中藥制藥過程的質量控制提供了新方法。覓譯銅等[11]將NIR-AOTF與模糊神經網絡相結合，以參麥注射液為例，研究了此分析方法用于快速檢測與評價中藥產品質量類別的效果。

3 存在的不足
近紅外用于在線檢測需要建立測量模型，建模需要標準樣品和相關的一級數據。模型的準確性受定標樣品的選擇、制備、操作技術和計算機化學計量軟件的影響。如遇生產工藝調整、產品質量和性能指標發生變化，近紅外模型則需要維護，否則模型對樣品的測試誤差偏大控制可能出現失誤。此外，近紅外儀器價格較貴，對于偶然做一兩次分析或分散性樣品的分析不太適用。

4 展望
隨著近紅外光譜儀技術的不斷提高和化學計量學的發展，近紅外光譜在制藥過程中的應用全面展開，有關近紅外光譜的研究及應用迅速增加，成為發展zui快、zui引人注目的一門獨立的分析技術。它在制藥過程控制中的應用愈加廣泛，發達國家已將近紅外方法使用在質量控制、品質分析或在線分析中，作為快速、無損、綠色、環保的分析手段。來自美國航天技術的AOTF近紅外光譜技術倍受人們注目和青睞，其*的光學分光系統和強大的光譜采集軟件及化學計量學軟件，使分析技術更加準確、快速，并可進行微量、痕量分析，在液體制劑生產、無菌監控、光學異構體拆分等方面有著光明的前景。

參考文獻

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