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Ponatinib

MCE 國際站：Ponatinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-12047

CAS：943319-70-8

中文名稱：帕納替尼；帕拉替尼；泊那替尼；普納替尼

Synonyms：普納替尼; AP24534

純度：99.67%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Ponatinib (AP24534) 是一種有效的，具有口服活性的多靶點激酶抑制劑，抑制 Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1 和 Src 的 IC50 分別為 0.37 nM， 1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM 和 5.4 nM。

生物活性：Ponatinib (AP24534) 是一種具有口服活性的多靶點激酶抑制劑，對 的 IC₅₀ 分別為 0.37 nM、1.1 nM、1.5 nM、2.2 nM 和 5.4 nM >Abl、PDGFRα、VEGFR2、FGFR1 和 Src^{[1 ]}。 IC50 和目標：IC50：0.37 nM (Abl)、0.24 nM (Lyn)、1.1 nM (PDGFRα)、1.5 nM (VEGFR2)、2.2 nM (FGFR1)、5.4 nM (Src)^{[1] 體外普納替尼 (AP24534) 有效抑制天然 ABL（IC₅₀：0.37 nM）、ABLT315I (IC₅₀: 2.0 nM)，以及其他臨床上重要的 ABL 激酶結構域突變體 (IC₅₀: 0.30-0.44 nM)。 Ponatinib 還抑制 SRC (IC₅₀: 5.4 nM) 和受體酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成員。 Ponatinib 有效抑制表達天然 BCR-ABL 的 Ba/F3 細胞的增殖（IC₅₀：0.5 nM）。測試的所有 BCR-ABL 突變體對 Ponatinib（IC₅₀：0.5-36 nM）保持敏感，包括 BCR-ABLT315I（IC₅₀：11 nM)[1]。
Ponatinib 抑制 FLT3、KIT、FGFR1 和 PDGFRα 的體外激酶活性，IC₅₀ 值分別為 13、13、2 和 1 nM。 Ponatinib 以劑量依賴性方式抑制所有 4 種 RTK 的磷酸化，IC₅₀ 值在 0.3 到 20 nM 之間。與這些激活的受體在驅動白血病發生中起重要作用一致，Ponatinib 還有效抑制所有 4 種細胞系的活力，IC₅₀ 值為 0.5 至 17 nM。相比之下，抑制表達天然（未突變）FLT3 的 RS4;11 細胞的 IC₅₀ 超過 100 nM[2]。
體內：在小鼠被注射 Ba/F3 BCR-ABLT315I 細胞的生存模型中，達沙替尼的給藥劑量高達300 mg/kg 對存活時間沒有影響。相比之下，普納替尼 (AP24534) 治療以劑量依賴性方式延長了生存期。普納替尼以 5、15 和 25 mg/kg 的劑量口服給藥 19 天，分別將中位生存期延長至 19.5、26 和 30 天，而載體處理的小鼠為 16 天（所有三個劑量水平的 p < 0.01）。 Ponatinib (AP24534) 的抗腫瘤活性在異種移植模型中得到進一步評估，在該模型中，Ba/F3 BCR-ABLT315I 細胞被皮下注射到小鼠體內。與媒介物處理的小鼠相比，普納替尼以劑量依賴性方式抑制腫瘤生長，每日口服給藥 10 和 30 mg/kg 時腫瘤生長顯著抑制（%T/C = 68% 和 20%，分別；對于兩個劑量水平，p<0.01）。每日口服劑量為 50 mg/kg 的 Ponatinib 會導致顯著的腫瘤消退（%T/C = 0.9%，p<0.01），與治療開始時相比，最終測量的平均腫瘤體積減少 96%。在研究期間，普納替尼在所有有效劑量水平下均具有良好的耐受性； 10、30 和 50 mg/kg 劑量組的體重最大下降分別為 <5%、<5% 和 <12%，沒有明顯的毒性跡象[1] .
Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服給藥，每天一次，持續 28 天，給攜帶 MV4-11 異種移植物的小鼠。 Ponatinib 以劑量依賴性方式有效抑制腫瘤生長。給予 1 mg/kg（最-低測試劑量）可顯著抑制腫瘤生長（TGI=46%，P<0.01），2.5 mg/kg 或更高劑量可導致腫瘤消退[2].}

體外：Ponatinib (AP24534) 有效抑制天然 ABL (IC50：0.37 nM)、ABLT315I (IC50：2.0 nM) 和其他臨床重要的 ABL 激酶結構域突變體 (IC50：0.30-0.44 nM)。Ponatinib 還抑制 SRC (IC50：5.4 nM) 和受體酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成員。Ponatinib 有效抑制表達天然 BCR-ABL 的 Ba/F3 細胞的增殖 (IC50：0.5 nM)。測試的所有 BCR-ABL 突變體對 Ponatinib (IC50：0.5-36 nM) 保持敏感，包括 BCR-ABLT315I (IC50：11 nM)[1]。 Ponatinib 抑制 FLT3、KIT、FGFR1 和 PDGFRα 的體外激酶活性，IC50 值分別為 13、13、2 和 1 nM。Ponatinib 以劑量依賴性方式抑制所有 4 種 RTK 的磷酸化，IC50 值在 0.3 到 20 nM 之間。與這些激活的受體在驅動白血病發生中起重要作用一致，Ponatinib 還有效抑制所有 4 種細胞系的活力，IC50 值為 0.5 至 17 nM。相比之下，抑制表達天然 (未突變) FLT3 的 RS4；11 細胞的 IC50 超過 100 nM[2]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：在小鼠改為注射 Ba/F3 BCR-ABLT315I 細胞的生存模型中，以高達 300 mg/kg 的劑量施用達沙替尼對生存時間沒有影響。相比之下，Ponatinib (AP24534) 處理以劑量依賴的方式延長了生存期。Ponatinib 以 5、15 和 25 mg/kg 的劑量口服給藥 19 天，分別將中位生存期延長至 19.5、26 和 30 天，而載體處理的小鼠為 16 天 (所有三個劑量水平的 p BCR-ABLT315I 細胞被皮下注射到小鼠體內。與媒介物處理的小鼠相比，Ponatinib 以劑量依賴性方式抑制腫瘤生長，每日口服給藥 10 和 30 mg/kg 時腫瘤生長顯著抑制 (%T/C 分別=68% 和 20%；對于兩個劑量水平，p[1]。 Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服給藥，每天一次，持續 28 天，給攜帶 MV4-11 異種移植物的小鼠。Ponatinib 以劑量依賴性方式有效抑制腫瘤生長。給予 1 mg/kg (最-低測試劑量) 可顯著抑制腫瘤生長 (TGI=46%，P[2]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

動物實驗：小鼠[1] 對于 Ba/F3 存活模型，將表達天然 BCR-ABL 或 BCR-ABLT315I 的 Ba/F3 細胞注射到雌性 SCID 小鼠的尾靜脈中（無血清培養基中 100 μL 1×107 細胞/mL 懸浮液）。從 72 小時后開始，每天通過口服管飼法給小鼠注射載體（25 mM 檸檬酸鹽緩沖液，pH 2.75）、帕納替尼或達沙替尼，連續治療 19 天。根據 IACUC 指南處死垂死的動物。尸檢時，小鼠因腫瘤細胞浸潤而出現明顯的脾腫大。使用 Kaplan-Meier 方法分析存活數據，并使用 Log-rank 檢驗比較每個治療組與載體組的存活時間，以評估統計學顯著性。 Ba/F3 腫瘤模型，將 Ba/F3 BCR-ABLT315I 細胞皮下植入雌性裸鼠右側腹（100 μL 無血清培養基中 1×107 細胞/mL 細胞懸浮液）。當平均腫瘤體積達到約 500 mm3 時，將小鼠隨機分配到治療組。每天用載體（25 mM 檸檬酸鹽緩沖液，pH 2.75）或 Ponatinib 給小鼠進行一次口服管飼，連續 19 天。計算腫瘤體積（mm3）。為了確定治療期結束時的腫瘤生長抑制情況，在最后一次測量時計算治療組平均腫瘤體積/對照組平均腫瘤體積（%T/C）。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：Ba/F3 細胞系分布在 96 孔板中（4×103 細胞/孔），并與濃度逐漸升高的 Ponatinib 一起孵育 72 小時。所用抑制劑范圍為：表達 BCR-ABL 的細胞為 0-625 nM，BCR-ABL 陰性細胞為 0-10,000 nM。使用基于甲硫基磺酸鹽 (MTS) 的活力測定法測量增殖。IC50 值報告為四次進行的三次獨立實驗的平均值。對于使用 CML 或正常原代細胞的細胞增殖實驗，將單核細胞接種在 96 孔板中（5×104 細胞/孔），在補充有 10% FBS、L-谷氨酰胺、青霉素/鏈霉素和 100 μM β-巰基乙醇的 RPMI 中，濃度逐漸變化的 Ponatinib（0-1000 nM）。經過 72 小時的培養后，通過對細胞進行 MTS 分析來評估細胞活力[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR2 1.5 nM (IC50) PDGFRα 1.1 nM (IC50) FGFR1 2.2 nM (IC50) c-Kit 12.5 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. O'Hare T, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, 16(5), 401-412.
[2]. Gozgit JM, et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther, 2011, 10(6), 1028-1035.
[3]. Uchida T, et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3.