一. 前言

2025中國藥典更新，對制藥生產包材、輔料做出了新的指示，當下包材、輔料管理愈發嚴格，新增殘留溶劑、細菌內毒素、微生物控制等檢測要求，需評估抑菌劑必要性和用量，標準協調同步國際對我們企業來說是一個很大的挑戰。

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二. 包材、輔料健全嚴格質量管理制度  

（一）嚴格變更管理

建立嚴格變更管理體系，根據其存在的風險，進行最初步的風險評估，根據風險確定生產中變更的類別，開展相應的研究，對于可能影響藥用輔料、藥品包材質量的變更(如生產工藝、原料來源、生產場地環境的變更）應當在研究過程中與質量管理部門進行充分的溝通，批準后更新藥審中心原輔料、包材登記平臺信息，告知藥品上市許可持有人。

（二）質量追溯

   建立包材、輔料質量追溯體系，配備與生產規模相適應的專業機構與人員，建立詳細的質量管理追溯、操作規程、記錄，對原輔料、包材的現場審核，增添微生物控制、殘留溶劑、細菌內毒素等檢測，尤其是對于微生物控制內部需要采取高標準對待，入廠檢驗項目需要專人專業現場取樣審核，規劃區域便于原輔料、包材的后續追溯。

（三）加強供應商管理質量審核

建立供應商質量檔案，對生產藥品所有的供應商（包含生產企業、+經銷商）進行評估批準，根據風險評估管理原則，對主要原輔料、包材的供應商（尤其是生產企業）進行定期的現場審核評估，對于評估不合格的供應商以及生產廠家采取二次復核，復核合格條件應高于國家標準不少于6%，滿足企業內部標準，對于生產廠家，藥包材成品的存貯、輸送、檢驗報告結果都需要提供給供應公司專部檢查，尤其在微生物控制方面，要秉持標準的限度，攜帶菌群雜亂對于入廠后處理有著很大的難度。

三.輔料、包材存在環境條件

  （一）存放環境

1. 環境中浮游菌、沉降菌標準對標于該區域新國標（符合藥品生產條件普遍優于國標6%），此外增添殘留溶劑、細菌內毒素、微生物控制等新環境檢測。

2. “監管人”首先要求自身做好微生物防范，直接接觸包材時（內包材內外兩層包裝，內包材只開最外層觸摸內層也屬于直接接觸，外包材開啟或直接觸及），要先對觸及部位進行普消，晾干后避免過大幅度動作，在源頭減少后續污染的可能性，內包材處理最外層包裝后，其內層包裝層裸露在外（內包材不裸露在外），應在處理最外層后盡快進入C級潔凈區進行工藝滅菌（通常外置環境不超過120min，具體細則由內部sop而定），按照區域等級遞級進入。

3. 藥用原輔料：許多藥用原輔料具有吸濕性、熱敏性等特性。例如，含有揮發性成分的原輔料，溫度過高會加速成分揮發，影響藥效，如冰片、薄荷腦等，一般需儲存在陰涼處（溫度不超過20℃，恒溫車間內要求不超16℃）。而一些易吸潮的原輔料，如淀粉、蔗糖等，濕度過高會導致其含水量增加，可能引發霉變、結塊等問題，通常要求儲存環境的濕度控制在45%-65%RH（相對濕度）。對于一些生物制品類的藥用原輔料，如酶、蛋白質等，對溫度要求更為嚴格（部分藥品要遵循API活性區間溫度），可能需要在2-8℃的冷藏條件下儲存，以保持其生物活性。

4. 藥包材：藥包材的性能也會受到溫度和濕度的影響。例如，鋁塑泡罩包裝材料，濕度過高可能導致鋁箔受潮氧化，影響其阻隔性能，進而影響藥品的穩定性；而溫度過高或過低可能會使塑料類藥包材發生變形、變脆等情況，影響其密封性能和使用效果。因此，藥包材的儲存環境一般也要求控制適宜的溫度和濕度，通常溫度控制在區間15-25℃，濕度在45%-65%RH。

（二）使用環境

1. 內包材使用環境多為高規格環境，其使用環境對標高規格，內

包材多涉及干預（在進行干預時，要在層流下，利用A/B隔斷密封手套進行操作，其動作要緩慢、幅度小。自上而下進行操作，避免打破區域層流內的流動趨勢，影響干預數據統計結果）

2. 外包材存在區域多為C/D級環境且人員操作區居多，人員

流大，攜帶菌危險系數高，人員攜帶革蘭氏陰/陽性菌會直接影響包材微生物菌落，會破壞存在環境，由于人員流動會傳播，造成無法追溯的污染。C/D級環境微生物限度要求提高，浮游菌、沉降菌，塵埃粒子超標準4%會對包材造成大面積污染，對于后續的采樣也會造成偏差導致數據錯亂。

三. 包材、輔料的微生物檢測方式

（一）氣相色譜—質譜聯用法（GCMS）

該方法針對藥典新增的殘留溶劑檢測，其抗干擾能力強，靈敏度高，結果偏差小，通過將樣品中的的殘留溶劑在特定條件（不同包材所用方式不同）下進行氣化，進入氣相色譜柱分離，再通過質譜檢測器進行定性和定量分析。適用于藥用復合膜、復合硬片、部分西林瓶瓶塞等復雜基質藥品包材溶解殘留量的檢測，能準確檢測出多種有機溶劑殘留。

（二）凝膠法

該方法針對藥典新增的細菌內毒素檢測，利用鱟試劑與細菌內毒素發生凝集反應，通過觀察凝膠的形成情況來判斷供試品中細菌內毒素結果是否符合標準。當測定結果有偏差爭議時，除另有規定（內部檢測sop）外，以凝膠試驗結果為準。

（三）光度測定法（濁度法和顯色基質法）

濁度法是通過檢測鱟試劑與內毒素反應過程中產生的濁度變化來定量內毒素；顯色基質法是利用內毒素激活鱟試劑中的酶，使特定底物顯色，通過測定吸光度來定量內毒素。這兩種方法為大統方法，但操作需要一定的操作能力以及規范性，對結果數據偏向大，需要格外注意。

（四）微生物限度檢查法（微生物計數法和抑制菌檢查法）

1. 該方法針對微生物控制，微生物限度檢查飯包括微生物計數法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）。需對每批培養基進行適用性檢查，允許使用商品化預制培養基，但在使用前2h完成環境所需驗證。

2. 微生物計數時，需氧菌總數測定選擇平均菌落數＜250CFU/碟，霉菌和酵母菌總數測定選擇＜50CFU/碟。控制菌檢查中，當供試品檢出控制菌或不可接受微生物（尤其是洋蔥伯克霍爾德菌）時，需進行調查和風險評估，以決定是否允許復試。

四.面對輔料、包材微生物污染如何處理

（一） 針對存放環境，預先進行普消處理，可以采用對包材、盛載輔料容器材料（多數企業內部會采取藥用不銹鋼材料）友好的消毒劑，可以使用奧克泰士產品，對API無影響，對包材友好不干涉，在封閉空間內進行抽點范圍噴灑(抽點范圍噴灑是為了防止改變環境中的濕度，對包材產生潮化影響）。

（二） 針對拆封后使用環境，為了避免不可接受微生物超標，尤其是BCC、革蘭氏陰/陽性菌的污染，應對人員五指、軀干關節等可能直接接觸部位進行標準消毒滅菌，可以采用奧克泰士產品，對人體無害，無色無味，滅菌效果優異，滅菌效期長，有效避免了因存放、使用跨度長所帶來的微生物污染影響。

.奧克泰士殺孢子劑優勢：

l 符合2025《中國藥典》規范，符合新規理念，對新增檢測不造成數據偏差影響，維護檢測偏差的真實性。

l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響藥品API、包材、輔料穩定性。

l 良好的材料兼容性，可以長期規劃使用。

l 滅菌效率無差異，效果持續周期長。

l 其主要成分是過氧化氫、銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，大大了緩解企業殘留溶劑方面壓力。

針對新規帶來的檢測要求，面對微生物污染問題，建議采用奧克泰士產品！為生產環境穩定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業技術服務：

（1）根據客戶需求，指導和協助客戶建立和完善生產系統殘留溶劑、細菌內毒素、微生物檢驗體系，包括采樣計劃、預防性消毒程序等工作。

（2）指導和協助客戶對實際生產過程中微生物污染進行分析查。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導和協助客戶執行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務。

（4）提供后續管控方案，防范微生物污染的再次發生。

（5）對客戶現用消毒產品/方式的驗證評估提供技術建議。

（6）根據客戶需求，對客戶員工進行微生物學和消毒學方面的技術培訓。