前言動態

大家是否了解1型神經纖維瘤病（NF1）這一罕見病呢？在醫學上它被稱為切不完的腫瘤。

NF1臨床表現多樣，影響皮膚、眼部、神經等系統。叢狀神經纖維瘤（PN）作為NF1的一種表現形式，其發病率為30%-50%。PN在兒童期生長最迅速，可造成多種并發癥，惡變風險高。

手術治療PN效果有限，難以全部切除，且復發率高，迫切需要新的治療手段。近年來，靶向治療取得了顯著進展，尤其是MEK抑制劑。研究發現，通過抑制MEK活性，可以有效抑制腫瘤的無限增殖和生長。

據SpringWorks Therapeutics宣布，美國FDA已接受該公司在研MEK抑制劑Mirdametinib的新藥申請（NDA）。該申請的PDUFA目標日期為2025年2月28日，有望成為2025年首-款獲批上市的激酶抑制劑，用于治療兒童和成人1型神經纖維瘤病相關的叢狀神經纖維瘤（NF1-PN）。

MEK抑制劑研究正當時，目前已獲批上市5款藥物。新型MEK抑制劑研究也在火熱進行中。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專注于研究、開發和生產高質量酶類蛋白產品，已成功開發20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發現和開發項目。

正視1型神經纖維瘤病治療難點，守護罕見病患者預后

神經纖維瘤病（neurofibromatosis, NF）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，于2023年進入我國《第二批罕見病目錄》。NF在臨床和遺傳學上主要有3種類型：NF1、NF2和雪旺細胞瘤。NF1屬于良性腫瘤，占所有神經纖維瘤病的96%。

NF1多在兒童期發病，臨床表現豐富，可累及皮膚、軟組織、內臟、骨骼及中樞神經系統等。典型的臨床表現有咖啡牛奶斑（6個以上）、腋窩和（或）腹股溝雀斑、神經纖維瘤（如叢狀神經纖維瘤）等。年齡漸長，患兒可能出現學習、認知、社交缺陷等更多癥狀。

NF1是一種治療難度大、致畸率和致殘率高的多系統綜合征，對患兒及家庭造成沉重的經濟和心理負擔，顯著影響患兒生活質量。NF1還存在惡變風險，在臨床上屬于疑難雜癥。

叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibromas，PN）在NF1患者中的發病率高達30%-50%。研究發現88%的NF1患者在基線時至少有1種與PN相關的并發癥，包括毀容、運動功能障礙、視力障礙等。如未及時干預，伴隨病程進展并發癥概率會升高，8%-13%的PN會惡變為惡性周圍神經鞘瘤（MPNST）。

8歲男孩NF1-PN患者的核磁共振影像

（星號部位，源自文獻：DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8）

結合臨床癥狀和美容考慮，叢狀神經纖維瘤首-選手術切除。但由于PN沿神經彌漫生長，與周圍組織邊界區分不清，難以全部切除。并且對于發生在頭頸部、低齡的兒童PN患者來說，切除更需謹慎。

PN手術治療除了難以全部切除，還存在復發率高的難題。回顧性研究報道其復發率為25%-66%，且可能出現并發癥，如圍術期出血和神經功能缺損。

鑒于PN手術治療的有限效果，科研人員一直在探索NF1-PN發病機制及開發有效的治療策略。新型靶向藥物對NF1臨床試驗的結果，有望為其治療提供全新的選擇，如MEK抑制劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等。

靶向治療：叢狀神經纖維瘤患者的曙光

令人欣喜的是，NF1發病機制逐步明朗。

NF1屬于NF1基因突變引起的常染色體遺傳罕見病。研究發現，NF1基因缺陷造成神經纖維瘤蛋白（NF1）失活，導致Ras-MAPK信號通路激活時間延長，造成細胞過度增殖，同時延長PI3K-Akt信號通路激活時間，使細胞免于凋亡。

NF1分子機制（源自文獻：doi: 10.3390/ijms22115850）

MEK（絲裂原活化蛋白激酶激酶）處于MAPK信號通路中間部分，可以被上游的激酶（如RAF）激活，并進一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶，從而促進細胞的生長、分化、增殖等活動。

2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期臨床試驗結果為NF1-PN患者帶來曙光，71%的患兒腫瘤體積縮小程度≥20%。隨后開啟的多中心的單臂研究SPRINT試驗表明，Selumetinib治療后患者的總緩解率（ORR）達到68%，3年無進展生存率（PFS）達84%，最-佳響應時的中位縮瘤體積27.9%，74%患者疼痛顯著緩解。

基于此，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）共同開發的Selumetinib（商品名Koselugo，科賽優）于2020年4月在美國首-次獲得FDA的批準上市，2023年5月在中國正式獲批上市，并納入國家醫保目錄。

Mirdametinib是另一種在研的新型小分子MEK1/2抑制劑，由SpringWorks Therapeutics公司研發。該療法目前正在接受美國FDA與歐洲藥品管理局（EMA）的審評，FDA預計在2025年2月28日公布審評結果。

Mirdametinib的關鍵2b期ReNeu試驗已達到主要終點，患者的腫瘤體積顯著、持久地減小，疼痛和健康相關生活質量也獲得迅速、持續且具有臨床意義的改善。試驗結果發表在《Journal of Clinical Oncology》。

兩名NF1-PN患者（分別為8歲男孩和7歲女孩）的治療結果，腫瘤體積分別縮小82%和49%。（圖片源自doi: 10.1200/JCO.24.01034）

MEK小分子抑制劑研究進展

MEK小分子抑制劑在叢狀神經纖維瘤治療取得良好效果，那么在其他疾病治療效果怎樣呢？

在許多癌癥中，蛋白激酶MEK活性高度增強，使腫瘤細胞無限增殖和生長。抑制MEK活性，阻斷下游通路，抑制上游基因突變引起的異常活化，進而抑制腫瘤進展。因此，MEK被認為是一個非常重要的治療癌癥的靶點。

截止2024年底，已有5款MEK1/2抑制劑獲批上市，其中科州藥物研發的妥拉美替尼（Tunlametinib，商品名：科露平）是首-款國產MEK抑制劑，也是首-個獲批針對NRAS突變晚期黑色素瘤的靶向藥物。

獲批上市的MEK1/2抑制劑

MEK抑制劑新藥輩出，臨床不斷。

目前有多個MEK抑制劑進入不同的研發階段，涉及企業有復星醫藥、羅氏、恒瑞醫藥、輝瑞等。據統計在研MEK1/2項目主要為小分子抑制劑（19個），其他還有靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）、分子膠等。

源自智慧芽數據庫

其中，有多個項目擬用于治療神經纖維瘤病。

NFX-179凝膠是NFlection Therapeutics公司開發的局部外用治療1型神經纖維瘤病（NF1）創新藥，處于臨床II期階段。NFX-179通過皮膚表面向腫瘤遞送容易被代謝降解的MEK抑制劑，抑制Ras-MAPK通路的過度激活，在Ⅱa期試驗中獲得積極效果。

復邁替尼（FCN-159）是復星醫藥自主研發發MEK1/2抑制劑，擬用于治療晚期實體瘤、1型神經纖維瘤病、組織細胞腫瘤、動靜脈畸形等疾病。于2024年5月被CDE納入優先審評，用于治療2歲及以上兒童NF1-PN，目前正在進行隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床研究。

除此之外，還有兩款用于治療1型神經纖維瘤病的MEK抑制劑正在研發中，分別是正大天晴研發的TQ-B3234處于臨床Ⅰ期，Pasithea Therapeutics研發的CIP-137401處于臨床前階段。

總之，MEK1/2抑制劑的開發和研究是當前癌癥治療領域的熱點，取得的研究進展令人鼓舞，但也面臨耐藥性的難題。隨著對MEK分子機制和突變體研究的不斷深入，以及他治療方法聯合使用，在克服耐藥性和提高療法方面具有極大潛力，為為眾多癌癥患者帶來新的曙光。

MEK激酶抑制劑發現解決方案

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專注于研究、開發和生產高質量酶類蛋白產品，已成功開發20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發現和開發項目。

SignalChem Biotech深耕酶領域二十多年，始終堅持“激酶活性為王”。SignalChem Biotech已成功開發出1100多種高活性重組激酶，包括700+野生型激酶及400+臨床相關突變體，并提供高度定制化的酶蛋白和檢測方法開發服務、以及快速高效的化合物篩選和分析服務，為科學家提供從基礎研究到藥物發現及開發的全-方位解決方案。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。本司產品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻】

1. SpringWorks Therapeutics Announces Publication of the Pivotal Phase 2b ReNeu Trial Evaluating Mirdametinib in Adults and Children with NF1-PN in the Journal of Clinical Oncology.

2. FDA Grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug Application for Mirdametinib for the Treatment of Adults and Children with NF1-PN.

3. Moertel C.L. et al. (2024) “ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma” Journal of Clinical Oncology. DOI: doi.org/10.1200/JCO.24.01034

4. Chunhui Jiang, et al. Tumorigenesis in neurofibromatosis type 1: role of the microenvironment. Oncogene, 2021. doi.org/10.1038/s41388-021-01979-z

5. Angela C Hirbe, David H Gutmann. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol, 2014. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8

6. 智慧芽數據庫