機械力誘導的微管谷氨酰化促進乳腺癌細胞轉移

來源：東地（北京）科技有限公司 2024年12月23日 10:01

腫瘤微環境的機械信號調節細胞力學并影響細胞代謝以促進癌的侵襲性。細胞通過調整細胞骨架的剛度來抵抗外界的力量。微管(MTS)作為承壓元件。然而,癌癥細胞如何根據當地受限的環境來調節mt的動態仍不清楚。以乳腺癌為模型,通過機械信號傳遞促進疾病進展,我們發現基質加勁轉接谷氨酰胺代謝,促進谷氨酰胺的生長,從而促進細胞侵入。對谷氨酰胺代謝的藥理抑制作用降低了谷氨酰胺的作用,并影響了它們的機械穩定性。同樣,由于缺乏谷溶位的小管蛋白突變體過高而降低了其穩定性,從而阻礙了癌癥的侵襲性。我們的研究結果一起解讀了部分神秘的小管編碼,這些密碼協調了小管蛋白的精細特性,并將細胞新陳代謝與小管蛋白的動力學和癌癥的攻擊性聯系起來

這篇文章的核心內容是關于機械力如何通過影響微管的谷氨酰化（glutamylation）來促進乳腺癌細胞的轉移。以下是文章的主要要點：

研究背景：

腫瘤微環境的機械信號可以調節細胞力學和細胞代謝，從而促進癌癥的侵襲性。
微管（MTs）作為抗壓元素，其動態變化在癌癥細胞中如何響應局部受限環境尚不清楚。

主要發現：

基質硬化（matrix stiffening）通過促進谷氨酰胺代謝來增加微管的谷氨酰化，從而穩定微管。
微管的谷氨酰化依賴于機械誘導的谷氨酰胺代謝。
谷氨酰胺代謝的藥理抑制減少了微管的谷氨酰化，影響了微管的力學穩定。
通過過度表達缺乏谷氨酰化位點的微管蛋白突變體來減少微管的谷氨酰化，可以減少微管的穩定性，從而抑制癌癥的侵襲性。

研究結果：

基質硬化增加了微管的擴散率，降低了移動分數，減緩了微管生長速率，增加了抗藥性微管的數量和長度。
微管的谷氨酰化增加了，且微管網絡從網狀結構轉變為對齊的皮質陣列。
谷氨酰胺的攝取和代謝調節細胞內谷氨酸池，以維持機械應力下的微管谷氨酰化。
微管的谷氨酰化是由TTLL4和CCP5酶家族成員介導的，這對于微管的穩定性和細胞力學特性至關重要。
圖1 基質加勁誘導微管谷溶和穩定

病理生理相關性：

在乳腺癌患者隊列中，微管谷氨酰化與腫瘤細胞增殖和ECM重塑相關。
在體內模型中，腫瘤微環境的硬化通過促進谷氨酰胺代謝來增加細胞內谷氨酸池和微管谷氨酰化。

研究意義：

這項研究揭示了機械力如何通過微管谷氨酰化直接調節微管動態，為理解癌癥細胞力學的動態調控提供了新的視角。
研究結果為癌癥治療提供了新的治療靶點，特別是針對微管谷氨酰化的靶向治療。

研究限制：

研究設計不能排除其他分子組分對微管穩定性的影響。
需要進一步的體外研究來確定微管谷氨酰化是否足以穩定微管網絡。

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