非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤（ATRT）是一種高度惡性的胚胎性腦腫瘤，在嬰兒出生后*一年內(nèi)發(fā)生的所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占比高達(dá)50%。ATRT主要發(fā)生在嬰兒和幼兒中，也有成人病例的零星報道。SMARCB1的功能喪失性變異，以及較為罕見的SMARCA4功能喪失性變異，可作為診斷的分子標(biāo)志物。這兩種SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體成分的變異表明，表觀遺傳失調(diào)在ATRT的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。然而，從臨床角度來看，腫瘤抑制基因（即SMARCB1）的喪失不能直接作為治療藥物的靶點。傳統(tǒng)的下一代測序研究并未檢測到任何可成藥的癌基因中存在重復(fù)性遺傳變異。盡管ATRT在遺傳層面上具有高度一致性，但它們卻表現(xiàn)出顯著的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。事實上，目前主要基于DNA甲基化模式將ATRT分為三種分子亞型：ATRT-SHH（原第1組）、ATRT-TYR（第2A組）和ATRT-MYC（第2B組）。此外，也有研究建議對亞型進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)分，并提議將SMARCA4突變的病例歸入另一組。盡管這些不同的分子特征與不同的臨床特征（如患者年齡、腫瘤位置）相關(guān)，但它們目前尚不能作為分子驅(qū)動治療策略的預(yù)測標(biāo)志物。因此，需要采用新方法揭示ATRT中潛在的藥物漏洞。為了彌補(bǔ)這一研究空白，全基因組擾動篩選成為了一種強(qiáng)大的方法學(xué)手段，能夠在單個基因?qū)用嫔掀饰霭┘?xì)胞中的遺傳依賴性、環(huán)境依賴性功能網(wǎng)絡(luò)和化學(xué)遺傳相互作用。特別是，基于短發(fā)夾RNA（shRNA）或CRISPR-Cas9技術(shù)的功能喪失策略已被廣泛應(yīng)用于多種癌癥類型中，以揭示遺傳依賴性，這些依賴性可能為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)先確定治療靶點提供基礎(chǔ)。這種方法在基因組相對穩(wěn)定且可靶向遺傳變異數(shù)量較少的惡性腫瘤（包括非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤ATRT）中可能特別有用。
今天，和大家分享一篇biorbyt的產(chǎn)品文獻(xiàn)，德國Ghazaleh Tabatabai團(tuán)隊2024年在國際*威期刊《Genome biology》（IF=10.1）上發(fā)表了題為“Functional screening reveals genetic dependencies and diverging cell cycle control in atypical teratoid rhabdoid tumors”的文獻(xiàn)，他們采用全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選，揭示了非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤的遺傳依賴性和分化的細(xì)胞周期控制。
Functional screening reveals genetic dependencies and diverging cell cycle control in atypical teratoid rhabdoid tumorsDaniel J Merk, Foteini Tsiami, Sophie Hirsch, Bianca Walter, Lara A Haeusser, Jens D Maile, Aaron Stahl, Mohamed A Jarboui, Anna Lechado-Terradas, Franziska Klose, Sepideh Babaei, Jakob Admard, Nicolas Casadei, Cristiana Roggia, Michael Spohn, Jens Schittenhelm, Stephan Singer, Ulrich Schüller, Federica Piccioni, Nicole S Persky, Manfred Claassen, Marcos Tatagiba, Philipp J Kahle, David E Root, Markus Templin, Ghazaleh Tabatabai背景：非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（ATRT）是一種無法*愈的兒童高級別腦腫瘤。盡管已進(jìn)行了大量研究，但根據(jù)當(dāng)前既定的治療方案，ATRT患者的預(yù)后仍然很差。雖然迫切需要新的治療策略，但分子驅(qū)動治療概念的提出是一個挑戰(zhàn)，主要是因為缺乏可操作的遺傳改變。結(jié)果：本研究采用功能基因組學(xué)方法鑒定ATRT的遺傳依賴性，使用功能指導(dǎo)的小分子藥物庫驗證所選靶點，并觀察到在ATRT細(xì)胞中具有優(yōu)先活性，且不具有亞組特異性選擇性。其中，CDK4/6抑制劑是*有*的藥物之一，由于ATRT細(xì)胞對CDK4或CDK6具有互斥依賴性，因此顯示出抗腫瘤功效。化學(xué)遺傳相互作用篩選揭示了一系列廣泛的G1期細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，它們能夠不同程度地促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展并調(diào)節(jié)ATRT細(xì)胞對CDK4/6抑制的反應(yīng)。在這方面，我們發(fā)現(xiàn)泛素連接酶底物受體AMBRA1通過調(diào)節(jié)包括極光激酶在內(nèi)的有絲分裂關(guān)鍵成分，作為細(xì)胞周期進(jìn)展的情境特異性抑制劑。結(jié)論：本研究提供了ATRT中遺傳和化學(xué)依賴性的全面資源，這將為這種腫瘤實體的新型靶向療法的進(jìn)一步臨床前評估提供信息。此外，本研究還揭示了一種*特的細(xì)胞周期抑制機(jī)制，這是AMBRA1腫瘤抑制功能的基礎(chǔ)。圖1：CRISPR-Cas9 敲除篩選揭示了 ATRT 的遺傳依賴性
使用產(chǎn)品及產(chǎn)品鏈接：
1、CDK6 (phospho-Tyr13) Antibody （orb15013，Biorbyt）
2、CDK6 (phospho-Tyr24) Antibody （orb15014，Biorbyt）
3、E2F4 antibody （orb10571，Biorbyt）
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