研究背景

嚴(yán)重抑郁障礙（MDD）是全-世界殘疾的主要原因，預(yù)計到2030年將成為全-球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。在美國，MDD的終生發(fā)病率約為16%。在許多發(fā)病率較高的精神疾病中，慢性壓力參與抑郁癥的發(fā)展，引起去甲腎上腺素的過度激活，誘發(fā)神經(jīng)元的退化，產(chǎn)生導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂的藍(lán)斑（LC）。由壓力引起的中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

大腦中的單胺功能不足被認(rèn)為與抑郁癥的情緒有關(guān)。目前抗抑郁藥物主要通過抑制單胺失活來增加大腦突觸中的單胺濃度，但是多達(dá)50%的患者對藥物無反應(yīng)。表明除單胺外，還有其它的病理機(jī)制參與抑制癥中單胺可用性，比如炎癥與單胺失調(diào)之間存在關(guān)聯(lián)。不同的應(yīng)激刺激可導(dǎo)致情緒惡化和抑郁，是否與單胺有類似的調(diào)節(jié)機(jī)制還是未知。

DBH和DDC是參與單胺生物合成的兩個關(guān)鍵酶，是將多巴胺（DA）轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素（NE）的酶。DBH分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，是去甲腎上腺素的生物標(biāo)志物，與精神病學(xué)的臨床和遺傳數(shù)據(jù)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)血液和大腦中DBH和DDC活性受到急性或慢性應(yīng)激的抑制。LPS結(jié)合蛋白（LBP）屬于急性期蛋白，在免疫中起關(guān)鍵作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LBP是一種內(nèi)源性抑制劑，以高親和力結(jié)合DBH和DDC，抑制5-羥色胺（5-HT）、DA和NE的生物合成。

研究內(nèi)容

01：抑制DBH和DDC酶活性而表達(dá)不變

環(huán)境壓力與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)，促進(jìn)壓力源的產(chǎn)生，如IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等細(xì)胞因子，以及腎上腺素（EPI）、去甲腎上腺素（NE）、糖皮質(zhì)激素（GC）等調(diào)節(jié)激素。這些應(yīng)激源通過調(diào)節(jié)單胺類功能酶的含量或活性影響神經(jīng)活動，導(dǎo)致與抑郁癥有關(guān)的主要神經(jīng)遞質(zhì)下調(diào)。本研究發(fā)現(xiàn)在LC中，與5-HT、DA和NE生物合成有關(guān)的酶，酪氨酸羥化酶（TH）的活性和濃度有所增加，而DBH和DDC在LC或背核（DR）中活性下降，表達(dá)量沒有變化。推測DBH和DDC的活性下調(diào)可能是5-HT、DA和NE減少的主要原因。在抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。

02：LBP是DBH和DDC內(nèi)源性抑制劑

研究人員通過Co-IP和LC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)LBP是DBH結(jié)合蛋白。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LBP與DDC和DBH有高親和力的特異性相互作用。靜脈注射LBP可以穿透血腦屏障，與小鼠腦中的DDC和DBH發(fā)生作用。這些作用拮抗酶活性，抑制外周和中樞系統(tǒng)中5-HT、DA和NE的產(chǎn)生。

對93份人血清樣本進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)LBP的表達(dá)與炎癥因子的濃度（IL-6和TNF-α）呈正相關(guān)，與5-HT、DA和NE濃度和DBH的活性呈負(fù)相關(guān)。即抑郁癥患者血清中，IL-6、TNF-α和LBP的蛋白濃度均升高。

03：NF-kB信號通路上調(diào)LBP  

為了研究應(yīng)激對LBP表達(dá)影響的潛在機(jī)制，研究人員用IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等應(yīng)激因子處理多種細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)因子與DDC和DBH沒有相互作用。大多數(shù)因子促進(jìn)LBP基因和蛋白的表達(dá)，增加細(xì)胞中LBP-DDC和LBP-DBH復(fù)合物的形成。NF-kB信號通路通過抑制LBP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，上調(diào)LBP的表達(dá)。

04：LBP與抑郁癥癥狀相關(guān)

外源性LBP給藥加重抑制癥。LBP促進(jìn)TLR4的激活。靜脈注射LBP可降低TLR4缺陷小鼠大腦中DDC和DBH的活性，與抑制相關(guān)行為加重。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LBP通過抑制去甲腎上腺素生物合成和神經(jīng)興奮性來促進(jìn)抑郁樣表型。

敲低LBP表達(dá)可以抑制抑郁樣行為。LBP在慢性社交挫敗行為（SDS）下表達(dá)升高，降低野生型（WT）小鼠DBH酶活性，抑制NE從LC區(qū)釋放。在LBP缺陷型小鼠中，DBH活性和NE濃度不受慢性SDS影響。本研究還建立慢性炎癥刺激的小鼠抑郁模型，在WT中LBP表達(dá)升高，出現(xiàn)抑郁樣行為，而LBP缺陷型小鼠則沒有。

05：篩選具有治療效果的潛在藥物

研究人員設(shè)計了幾種多肽干擾LBP-DDC/DBH相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NR6以高親和力直接與DDC和DBH結(jié)合，抑制LBP與兩者的相互作用，從而阻斷LBP對DDC和DBH酶促功能的抑制。此外LBP抗體通過抑制炎癥和抑郁樣行為，具有顯著的治療效果。

研究結(jié)論

本研究在抑郁癥小鼠模型中，通過干預(yù)LBP或者LBP-DDC/DBH相互作用顯示出良好的抗抑郁治療效果。這些結(jié)果揭示了LBP對單胺合成的抑制是部分抑郁癥病人單胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎癥與單胺之間、中樞與外周之間溝通交流的重要分子，為未來抑郁的治療和診斷提供了新靶點(diǎn)和方向。