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前 言
近年來全-球藥物研發突飛猛進，既有“老而彌堅”的靶點，也有新發現的靶點，但是膜蛋白相關的靶點依然是熱門，比如EGFR、VEGFR、HER2、LAG3、GPC3、TIGIT、BCMA、CLDN 18.2等等。據統計已批準上市的藥物中，有超過 50% 以膜蛋白為靶點。
01 CLDN18.2治療實體瘤的“明星”靶點
據PharmSnap數據庫統計，目前以Claudin 18.2為靶點的在研藥物超過90款，從單克隆抗體到不同免疫調節機制的雙特異性抗體、CAR-T細胞療法、ADC、腫瘤疫苗等。但目前尚無Claudin 18.2靶點藥物上市，處于臨床階段的有41款，其中達到臨床3期的僅有1款。我國引-領了該靶點的研發布局，有70款在研藥物（占全-球的81.4%），因此為國內藥企出海帶來良好的機會。
Zolbetuximab是第-一個開發的靶向Claudin 18.2的藥物。歷經十年，更是取得令人驚喜的數據：3期SPOTLIGHT研究發現生存期OS達到18.23個月。胃癌是一種預后極差的難治性腫瘤，全-球死亡病例在所有癌癥類型中排-名-第三。現有藥物治療技術，晚期胃癌的生存期僅為12-13個月，亟需能夠延長生存期的治療方案。Zolbetuximab可能會成為首-個靶向Claudin 18.2獲批上市的藥物。
Osemitamab是全-球正在開發的第二代Claudin18.2靶向抗體。作為一種高親和力人源化抗claudin 18.2單克隆抗體，具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)。該藥物目前正在美國和中國進行1/2期試驗評估。2月17日，中生尚健宣布自主研發的靶向CLDN18.2-CD47雙抗項目獲得NMPA批準開展臨床試驗，適應癥為CLDN18.2陽性晚期惡性實體腫瘤。本項目于2022年10月獲得美國FDA批準開展臨床試驗。
從中國國家藥-監局藥品審評中心（CDE）查到，易慕峰的IMC002注射液獲批臨床。IMC002是基于高特異性VHH納米抗體靶向CLDN18.2的CAR-T產品，美國FDA已于今年3月批準該產品的IND申請。注射液擬開發用于CLDN18.2表達陽性的晚期消化系統腫瘤，包括但不限于晚期胃癌/食管胃結合部癌、晚期胰腺癌等。
02 CLDN18.2靶點是什么呢？
CLDN18.2（claudin18.2）是緊密連接蛋白家族成員，屬于四次跨膜蛋白。CLDN18.2是一種高選擇性的生物標志物，在正常組織中表達有限，常在胃癌/胃食管結合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌和非小細胞肺癌等多種原發性惡性腫瘤的發生發展過程中異常表達。CLDN18.2參與腫瘤細胞的增殖、分化和遷移。CLDN18.2可作為腫瘤診斷和治療的潛在特異性標志物。
03 膜蛋白特點和制備難點
膜蛋白的結構使其在制備過程中難獲得。如存在于膜上，大多難溶于水，在制備過程中需要脂質或去垢劑包裹。在外源表達過程中容易損傷細胞，造成表達量低。在純化時由于脂類存在，蛋白會有損失，回收率低，且提取周期長對工藝要求高。蛋白與膜分離后，構象難維持易聚集失活。因此，選擇合適的膜蛋白表達平臺十分重要。
指標 | VLP | Detergent | SMA-Nanodisc |
Elisa包被 | 可直接包被 | 不可直接包被 | 可直接包被 |
活性 | 較好 | 最-好 | 較好 |
穩定性 | 較穩定 | 不穩定 | 較穩定 |
純度 | 混合物 | 較純（只有目的蛋白） | 較純（只有目的蛋白） |
SPR/BLI | 可檢測 | 可檢測，需調整 | 適合檢測 |
需考慮因素 | 制備周期較短 | 制備周期較長，成本較高 | 制備周期較長，成本較高 |
注：以上指標是VLP、Detergent、SMA-Nanodisc三個平臺之間的比較
義翹神州膜蛋白開發技術平臺
義翹神州傾心打造三大技術平臺，全-方位助力藥物開發。目前產品包括四次跨膜蛋白Claudin-6、Claudin-9、Claudin-18.1、Claudin-18.2，七次跨膜蛋白GPRC5D、CXCR4、SSTR2。義翹神州還可為客戶提供膜蛋白定制技術服務。
義翹神州膜蛋白產品
VLP 平臺 | ||
貨號 | 靶點 | 名稱 |
24447-HNAH
| GPRC5D | Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein |
24447-HNAH-B
| GPRC5D | Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein, Biotinylated |
5A4669-M25H
| GPRC5D | Mouse GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Flag Tag) |
20047-HNAH
| Claudin-18.1 | Human CLDN18.1-VLP (Full Length) Protein |
30025-HNAH
| Claudin-18.2 | Human CLDN18.2-VLP (Full Length) Protein |
16658-HNAH
| Claudin-6 | Human CLDN6-VLP (Full Length) Protein |
16658-HNAH1
| Claudin-6 | Human CLDN6-VLP (Full Length) Protein, Fluorescent |
11644-HNAH
| SSTR2 | Human SSTR2A-VLP (Full Length) Protein |
30097-HNAH
| SSTR2 | Human SSTR2B-VLP (Full Length) Protein |
11325-HNAH
| CXCR4 | Human CXCR4-VLP (Full Length) Protein |
17646-HNAH
| CB2 | Human CB2-VLP (Full Length) Protein |
Nanodisc 平臺 | ||
貨號 | 靶點 | 名稱 |
24447-H18H-NA
| GPRC5D | Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) |
16658-H61H-NA
| Claudin-6 | Human CLDN6-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) |
21185-H49H-NA-B
| Claudin-9 | Human CLDN9-Nanodisc Protein (His & AVI Tag), Biotinylated |
Nanodisc 形式的Claudin-18.2蛋白，即將上線！ | ||
形式的膜蛋白表達服務--不成功不收費
優勢介紹：
• 快速度: 最-快3-4周 即可獲得結果
• 優活性：哺乳動物細胞表達，更接近真實構象
• 低風險：不成功，不收費
• 多應用：免疫、ELISA、SPR/BLI、PK/PD等
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