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干貨分享 | 藥物游離態 or 鹽型,實驗如何選? | MedChemExpress (MCE)

來源:MedChemExpress LLC   2024年11月22日 16:07  

準備購買熒光素酶 (Luciferase) 的底物 D-Luciferin,咦!D-Luciferin,D-Luciferin sodium,和 D-Luciferin potassium,這三個化合物是一個東西嗎?要選哪個進行實驗比較好?

聽說 MCE 家最近出了一個 “藥物游離態 or 鹽型,實驗如何選?” 專門介紹了你關心的這個問題喲,我們一起來看看吧~

 



01
化合物為什么要成鹽?

藥物溶解度是反映藥物溶解性的重要指標,直接影響藥物在體內吸收與生物利用度。水是藥物 的首·選溶劑,但大多數藥物為弱酸性或弱堿性,水溶性差,化合物成鹽是解決藥物溶解度差的有效方法之一[1]




 化合物成鹽:

  • 化合物的游離態,指的是藥物分子在未被任何離子結合前的原始形態。游離態藥物的溶解性、穩定性和生物利用度往往因化合物而異,具有較大的不確定性

  • 成鹽是指藥物分子與酸或堿結合,形成鹽類化合物的過程。如果化合物是酸性的,他們可形成藥學上可接受的陽離子形式鹽;如果化合物是堿性的,則可形成藥學上可接受的陰離子形成鹽。

  • 常見的酸式鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、苯磺酸鹽等。

  • 常見的堿式鹽有鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鋅鹽及葡甲胺鹽等。

 

表 1. 原料藥中常見陰離子和陽離子的分布。

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02
化合物成鹽,有何優勢?

一、成鹽:改善藥物分子理化性質,顯著提高溶解度和溶解速度。




 

案例一




 

例如,姜黃素是一種天然多酚類化合物,具有抗癌特性,但是較差的溶解度和滲透性阻礙了其作為抗癌藥物的使用。科學家利用親水小分子 L - 精氨酸與弱酸姜黃素形成鹽,可以提高其溶解度[2]

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圖 1. 姜黃素及其鹽離子形式在溶解度和 ph 上的差異[2]

姜黃素和姜黃-L-精氨酸物理混合物 (PM) 和共沉淀物 (Coppt) 溶液在平衡時的溶解度 (A) 和 pH 值 (B)。




 

案例二




 

Dorsomorphin  是一種選擇性,ATP 競爭性的 AMPK 抑制劑。Dorsomorphin 這個產品在水中幾乎不溶解,但可用 DMSO (酸調節 ph) 的方法進行溶解,或者直接用 1 M HCl 進行溶解。Dorsomorphin dihydrochloride  是 Dorsomorphin 的鹽酸鹽形式,在水中的溶解度大大提高。

表 2. Dorsomorphin 和 Dorsomorphin dihydrochloride 溶解度對比。

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二、成鹽:提高化合物的穩定性

當暴露在不利條件下,包括強光照射 (4500±500 勒克斯)、高濕 (92.5±5% 相對濕度)、高溫 (50±2°C) 和加速測試條件 (40°C/75±5%相對濕度) 時,Albendazole 的三種鹽離子形式均表現出比 Albendazole 更強大的物理穩定性[3]

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圖 2. 成鹽提高 Albendazole 的穩定性[3]

4500 lux、92.5% 相對濕度以及 50℃ 的條件下,在 0 天、5 天和 10 天對阿苯達唑(A)、阿苯達唑-富馬酸(B)、阿苯達唑-酒石酸(C)和阿苯達唑-鹽酸(D)樣品進行實驗性粉末X射線衍射(PXRD)測試的數據。
 

 

 
 
  成鹽:其他優·勢?
降低吸濕性:改善藥物的儲存及穩定性能。

改善滲透性:改善藥物穿透膜或其他屏障的能力。

改善用藥依從性:改變味道、氣味或給藥途徑,提高患者用藥依從性。

改善藥效:反離子的藥理行為可能會降低副作用。

減少注射劑在注射過程中產生的疼痛。

改變熔點或其他性質,使活性藥物分子適用于新的劑型。

提高藥物純化、處理和加工工藝的便利性。

改善與輔料的相容性。

 

03
鹽形式 or 游離態,如何選擇?

大量成鹽藥物在臨床上得到應用。從 2015 年到 2023 上半年 FDA 批準的 219 個小分子化學新藥來看,鹽類藥物共有 77 個,占 35%。其中鹽酸鹽最多,總共有 24 個。對甲苯磺酸鹽位列第二,有 8 個。鈉鹽、甲磺酸鹽并列第三,各有 6 個[4][5]

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圖 3. 2015 年 -2023 上半年 FDA 批準的鹽型藥物。


 
Tips:

生物等效性 (Bioequivalence,BE) 研究是以預先確定的等效標準進行的比較研究,是保證含同一藥物活性成分的兩制劑在體內行為的一致性,以及是否可互相替代的依據,是藥物評價的重要指標。

 

一般情況下,我們認為游離態的藥物和鹽離子形式藥物是等效的,例如 Oseltamivir free base  是一種具有口服活性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑,具有抗病毒效果。文獻報道 Oseltamivir free base 和 Oseltamivir phosphate  在小鼠體內表現出一致的抗 maPR8 流感病毒活性[6]。BM635  是 MmpL3 的抑制劑, 具有出色的抗分歧桿菌活性。BM635 具有甲磺酸鹽 BM635 mesylate 和鹽酸鹽 BM635 hydrochloride 等鹽離子形式,Giovanna Poce 等人的研究發現,BM635 及其不同的鹽離子形式都具有抗分歧桿菌活性[7]

 

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圖 4. Oseltamivir free base和 Oseltamivir phosphate 在小鼠模型中具有類似的抗病毒活性[6]

七周的雌性小鼠感染 maPR8 流感病毒,病毒劑量為 5 MLD50 (小鼠致死劑量)。然后,口服給予 0.1、1 或 10 mg/kg Oseltamivir free base (A 和 B) 或 Oseltamivir phosphate (C 和 D),每天兩次,連續 5 天。感染后 14 天內,評估體重變化 (A 和 C) 和生存率 (B 和 D)。*P < 0.05。小鼠肺切片 (放大倍數,100×) 在感染后 7 天用蘇木精-伊紅染色 (E)。箭頭指示小血管和細支氣管周圍的間質水腫和炎癥細胞浸潤,以及肺泡腔。箭頭指示小血管出血。
 

 


在進行細胞和動物實驗時優先選擇溶解度符合實驗要求的產品。如果一個產品具有不同的鹽離子形式,可以根據其穩定性等進一步進行選擇。例如,D-熒光素有三種產品形式:

D-熒光素 (游離態):游離酸的溶解度較低,H2O 中的溶解度 : < 0.1 mg/mL (不溶);D-熒光素鈉鹽雖溶解度較高 (H2O 中的溶解度: 250 mg/mL),但穩定性較差。D-熒光素鉀鹽,溶解度較高 (H2O 中的溶解度: 17.5 mg/mL) 且穩定性較好,因此,D-熒光素鉀鹽是生物實驗 的首·選形式。

值得注意的是,并非所有藥物都適合形成鹽,這取決于藥物的化學結構和預期用途。例如在動物給藥的時候,如果動物為高鉀血癥模型,則不能使用鉀鹽來進行實驗,因為這樣會進一步增加動物體內的血鉀濃度,加劇心臟等器官的毒性。
產品推薦
Dorsomorphin dihydrochloride (HY-13418)
ATP 競爭性 AMPK 抑制劑。
Chloroquine phosphate (HY-17589)
自噬 和 TLRs 抑制劑。
D-Luciferin potassium (HY-12591B)
熒光素酶的天然底物。
MCC950 sodium (HY-12815A)
選擇性 NLRP3 抑制劑。
MK-2206 dihydrochloride (HY-10358)
具有口服活性的,可透過血腦屏障的 Akt 抑制劑。


參考文獻:
[1] Williams HD, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499.

[2] Fatease AA, et al. A Novel Curcumin Arginine Salt: A Solution for Poor Solubility and Potential Anticancer Activities. Molecules. 2022;28(1):262.
[3] Yan H, et al. Improving the Solubility, Stability, and Bioavailability of Albendazole through Synthetic Salts. Molecules. 2024;29(15):3571. Published 2024 Jul 29.
[4] Bharate SS. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discov Today. 2021;26(2):384-398.
[5] 藥化行者。藥物成鹽,可以成哪些鹽?
[6] Shin JS, et al. Comparison of anti-influenza virus activity and pharmacokinetics of oseltamivir free base and oseltamivir phosphate. J Microbiol. 2017;55(12):979-983.
[7] Poce G, et al. Pharmaceutical salt of BM635 with improved bioavailability. Eur J Pharm Sci. 2017;99:17-23.      

 

 

 

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