干貨分享 | 藥物游離態 or 鹽型,實驗如何選? | MedChemExpress (MCE)
準備購買熒光素酶 (Luciferase) 的底物 D-Luciferin,咦!D-Luciferin,D-Luciferin sodium,和 D-Luciferin potassium,這三個化合物是一個東西嗎?要選哪個進行實驗比較好?
聽說 MCE 家最近出了一個 “藥物游離態 or 鹽型,實驗如何選?” 專門介紹了你關心的這個問題喲,我們一起來看看吧~
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化合物為什么要成鹽?
藥物溶解度是反映藥物溶解性的重要指標,直接影響藥物在體內吸收與生物利用度。水是藥物 的首·選溶劑,但大多數藥物為弱酸性或弱堿性,水溶性差,化合物成鹽是解決藥物溶解度差的有效方法之一[1]。
化合物成鹽:
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化合物的游離態,指的是藥物分子在未被任何離子結合前的原始形態。游離態藥物的溶解性、穩定性和生物利用度往往因化合物而異,具有較大的不確定性。
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成鹽是指藥物分子與酸或堿結合,形成鹽類化合物的過程。如果化合物是酸性的,他們可形成藥學上可接受的陽離子形式鹽;如果化合物是堿性的,則可形成藥學上可接受的陰離子形成鹽。
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常見的酸式鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、苯磺酸鹽等。
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常見的堿式鹽有鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鋅鹽及葡甲胺鹽等。
表 1. 原料藥中常見陰離子和陽離子的分布。
02
化合物成鹽,有何優勢?
一、成鹽:改善藥物分子理化性質,顯著提高溶解度和溶解速度。
案例一
例如,姜黃素是一種天然多酚類化合物,具有抗癌特性,但是較差的溶解度和滲透性阻礙了其作為抗癌藥物的使用。科學家利用親水小分子 L - 精氨酸與弱酸姜黃素形成鹽,可以提高其溶解度[2]。
圖 1. 姜黃素及其鹽離子形式在溶解度和 ph 上的差異[2]。
案例二
Dorsomorphin 是一種選擇性,ATP 競爭性的 AMPK 抑制劑。Dorsomorphin 這個產品在水中幾乎不溶解,但可用 DMSO (酸調節 ph) 的方法進行溶解,或者直接用 1 M HCl 進行溶解。Dorsomorphin dihydrochloride 是 Dorsomorphin 的鹽酸鹽形式,在水中的溶解度大大提高。
表 2. Dorsomorphin 和 Dorsomorphin dihydrochloride 溶解度對比。
二、成鹽:提高化合物的穩定性
當暴露在不利條件下,包括強光照射 (4500±500 勒克斯)、高濕 (92.5±5% 相對濕度)、高溫 (50±2°C) 和加速測試條件 (40°C/75±5%相對濕度) 時,Albendazole 的三種鹽離子形式均表現出比 Albendazole 更強大的物理穩定性[3]。

圖 2. 成鹽提高 Albendazole 的穩定性[3]。
改善滲透性:改善藥物穿透膜或其他屏障的能力。
改善用藥依從性:改變味道、氣味或給藥途徑,提高患者用藥依從性。
改善藥效:反離子的藥理行為可能會降低副作用。
減少注射劑在注射過程中產生的疼痛。
改變熔點或其他性質,使活性藥物分子適用于新的劑型。
提高藥物純化、處理和加工工藝的便利性。
改善與輔料的相容性。
大量成鹽藥物在臨床上得到應用。從 2015 年到 2023 上半年 FDA 批準的 219 個小分子化學新藥來看,鹽類藥物共有 77 個,占 35%。其中鹽酸鹽最多,總共有 24 個。對甲苯磺酸鹽位列第二,有 8 個。鈉鹽、甲磺酸鹽并列第三,各有 6 個[4][5]。
圖 3. 2015 年 -2023 上半年 FDA 批準的鹽型藥物。
生物等效性 (Bioequivalence,BE) 研究是以預先確定的等效標準進行的比較研究,是保證含同一藥物活性成分的兩制劑在體內行為的一致性,以及是否可互相替代的依據,是藥物評價的重要指標。
一般情況下,我們認為游離態的藥物和鹽離子形式藥物是等效的,例如 Oseltamivir free base 是一種具有口服活性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑,具有抗病毒效果。文獻報道 Oseltamivir free base 和 Oseltamivir phosphate 在小鼠體內表現出一致的抗 maPR8 流感病毒活性[6]。BM635 是 MmpL3 的抑制劑, 具有出色的抗分歧桿菌活性。BM635 具有甲磺酸鹽 BM635 mesylate 和鹽酸鹽 BM635 hydrochloride 等鹽離子形式,Giovanna Poce 等人的研究發現,BM635 及其不同的鹽離子形式都具有抗分歧桿菌活性[7]。
圖 4. Oseltamivir free base和 Oseltamivir phosphate 在小鼠模型中具有類似的抗病毒活性[6]。
在進行細胞和動物實驗時優先選擇溶解度符合實驗要求的產品。如果一個產品具有不同的鹽離子形式,可以根據其穩定性等進一步進行選擇。例如,D-熒光素有三種產品形式:
D-熒光素 (游離態):游離酸的溶解度較低,H2O 中的溶解度 : < 0.1 mg/mL (不溶);D-熒光素鈉鹽雖溶解度較高 (H2O 中的溶解度: 250 mg/mL),但穩定性較差。D-熒光素鉀鹽,溶解度較高 (H2O 中的溶解度: 17.5 mg/mL) 且穩定性較好,因此,D-熒光素鉀鹽是生物實驗 的首·選形式。
產品推薦 |
Dorsomorphin dihydrochloride (HY-13418) ATP 競爭性 AMPK 抑制劑。 |
Chloroquine phosphate (HY-17589) 自噬 和 TLRs 抑制劑。 |
D-Luciferin potassium (HY-12591B) 熒光素酶的天然底物。 |
MCC950 sodium (HY-12815A) 選擇性 NLRP3 抑制劑。 |
MK-2206 dihydrochloride (HY-10358) 具有口服活性的,可透過血腦屏障的 Akt 抑制劑。 |
參考文獻:
[1] Williams HD, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499.
[2] Fatease AA, et al. A Novel Curcumin Arginine Salt: A Solution for Poor Solubility and Potential Anticancer Activities. Molecules. 2022;28(1):262.
[3] Yan H, et al. Improving the Solubility, Stability, and Bioavailability of Albendazole through Synthetic Salts. Molecules. 2024;29(15):3571. Published 2024 Jul 29.
[4] Bharate SS. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discov Today. 2021;26(2):384-398.
[5] 藥化行者。藥物成鹽,可以成哪些鹽?
[6] Shin JS, et al. Comparison of anti-influenza virus activity and pharmacokinetics of oseltamivir free base and oseltamivir phosphate. J Microbiol. 2017;55(12):979-983.
[7] Poce G, et al. Pharmaceutical salt of BM635 with improved bioavailability. Eur J Pharm Sci. 2017;99:17-23.
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