一、細胞因子的定義

細胞因子是由免疫細胞（如淋巴細胞、單核 - 巨噬細胞等）和某些非免疫細胞（如內皮細胞、表皮細胞、成纖維細胞等）經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。它們通過結合細胞表面的相應受體，在細胞間傳遞信息，調節細胞的生理過程，對免疫應答、炎癥反應、造血功能以及細胞的生長、分化、凋亡等發揮重要的調節作用。

二、細胞因子的種類

細胞因子的種類繁多，根據功能的不同，大致可以分為以下幾類：

白細胞介素（Interleukin，IL）：

這是一組由白細胞產生，在白細胞間起調節作用的細胞因子，目前已發現的白細胞介素多達 38 種，如 IL - 2 能夠促進 T 細胞增殖和分化，增強免疫功能；IL - 4 可以促進 B 細胞增殖和抗體產生等。

干擾素（Interferon，IFN）：

根據來源和結構的不同，可分為Ⅰ型（IFN -α、IFN -β）和Ⅱ型（IFN -γ）。Ⅰ型干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節等作用；Ⅱ型干擾素主要參與免疫調節，激活巨噬細胞和自然殺傷細胞等。

腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）：

包括 TNF -α和淋巴毒素（TNF -β），具有殺傷腫瘤細胞、調節免疫應答、參與炎癥反應等多種生物學功能。

集落刺激因子（Colony - Stimulating Factor，CSF）：

能夠刺激造血干細胞和不同發育分化階段的造血祖細胞增殖、分化，在血細胞的生成中起著重要作用，如粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子（GM - CSF）、粒細胞集落刺激因子（G - CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M - CSF）等。

生長因子（Growth Factor，GF）：

具有刺激細胞生長和分化的作用，如表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。

趨化因子（Chemokine）：

對白細胞具有趨化作用，能夠引導白細胞定向遷移到炎癥部位，參與炎癥反應和免疫應答。

圖片來源：Cytokineopen source

三、細胞因子在治療領域的作用

細胞因子在疾病的治療領域發揮著重要的作用，以下是一些主要的應用：

免疫調節：例如，IL - 2 可用于治療某些癌癥，通過激活免疫細胞增強機體對腫瘤細胞的免疫應答；IFN -α用于治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎，抑制病毒復制，調節免疫功能。

促進造血：CSF 類細胞因子，如 G - CSF 和 GM - CSF，常用于治療腫瘤化療或放療后引起的骨髓抑制，促進白細胞、紅細胞和血小板的生成，恢復造血功能。

組織修復和再生：生長因子如 EGF 可用于促進傷口愈合，VEGF 有助于促進血管生成，為組織修復提供營養和氧氣供應；FGF 可刺激成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，促進組織修復和再生。

抗炎治療：TNF -α抑制劑（如英夫利昔單抗、阿達木單抗等）可用于治療類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病等自身免疫性疾病，通過抑制 TNF -α的活性，減輕炎癥反應。

四、細胞因子在治療領域的缺點

盡管細胞因子在治療中具有顯著的療效，但也存在一些不足之處：

半衰期短：細胞因子在體內的半衰期通常較短，需要頻繁給藥才能維持有效的治療濃度，這不僅增加了治療的成本和患者的負擔，也可能導致藥物的蓄積和不良反應的發生。

系統毒性：由于細胞因子的作用廣泛且具有多效性，在治療過程中可能會產生全身性的不良反應。例如，高劑量的 IL - 2 治療可能會引起血管滲漏綜合征，表現為低血壓、水腫、腎功能不全等；TNF -α抑制劑可能會增加感染和腫瘤發生的風險。

靶向性差：細胞因子在體內的分布缺乏特異性，難以精準地作用于病變部位，可能會對正常組織和細胞產生不必要的作用，影響治療效果和安全性。

五、解決方案

為了克服細胞因子治療的上述缺點，科研人員進行了大量的研究和探索，采取了以下策略：

基因工程改造：通過基因工程技術對細胞因子進行改造，如融合蛋白技術、突變技術等，延長細胞因子的半衰期，降低免疫原性，提高其生物學活性和穩定性。例如，將 IL - 2 與免疫球蛋白 Fc 段融合，形成 IL - 2 - Fc 融合蛋白，顯著延長了 IL - 2 的半衰期。

靶向給藥系統：利用脂質體、納米粒、微球等藥物載體，將細胞因子靶向遞送到病變部位，提高藥物的局部濃度，減少對正常組織的損傷。例如，將 VEGF 包裹在納米粒中，通過靶向修飾使其特異性地富集在腫瘤組織，提高腫瘤血管生成的抑制效果。

聯合治療：將細胞因子與其他藥物聯合使用，發揮協同作用，提高治療效果，同時降低細胞因子的劑量，減少不良反應的發生。例如，TNF -α抑制劑與甲氨蝶呤聯合治療類風濕性關節炎，療效優于單獨使用 TNF -α抑制劑。

細胞因子拮抗劑：開發細胞因子的拮抗劑，如抗 TNF -α單克隆抗體、抗 IL - 6 受體單克隆抗體等，用于治療細胞因子過度表達或異常激活引起的疾病，通過阻斷細胞因子的信號傳導，達到治療目的。

六、細胞因子在GCT領域的應用

1. 在基因治療領域的應用

基因治療是將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病。細胞因子在基因治療領域有著重要的應用價值。

A: 增強免疫反應

細胞因子基因導入免疫細胞：將細胞因子如白細胞介素（IL）- 2、IL - 12、干擾素（IFN）-γ等基因導入腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）或自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞，增強這些免疫細胞的增殖、活化和殺傷能力。例如，將 IL - 12 基因導入 TIL 后回輸到腫瘤患者體內，IL - 12 可以刺激 TIL 分泌更多的細胞毒性分子，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。

腫瘤細胞表達細胞因子基因：通過基因工程技術使腫瘤細胞表達細胞因子基因，如 IL - 2、IL - 4、GM - CSF 等，這些細胞因子可以招募和激活免疫細胞進入腫瘤微環境，增強機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊。例如，將 GM - CSF 基因導入黑色素瘤細胞，接種到小鼠體內后，GM - CSF 可以吸引樹突狀細胞（DC）等抗原提呈細胞進入腫瘤部位，啟動抗腫瘤免疫反應。

B. 抑制腫瘤血管生成

血管內皮生長因子（VEGF）在腫瘤血管生成過程中起著關鍵作用。通過基因治療手段導入抗 VEGF 基因或其拮抗劑基因，如 VEGF 受體的可溶性形式、VEGF 反義核酸等，可以抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤細胞的營養供應和代謝廢物排出，從而抑制腫瘤生長。

2. 在細胞治療領域的應用

細胞治療是利用活細胞來修復或替代受損組織和細胞，以治療疾病的一種方法。細胞因子在細胞治療中發揮著重要作用。

A. 促進細胞增殖和分化

干細胞治療：在干細胞的體外培養和擴增過程中，添加適當的細胞因子如干細胞因子（SCF）、IL - 3、IL - 6 等，可以促進干細胞的增殖和維持其未分化狀態；而在誘導干細胞分化時，加入特定的細胞因子組合，如骨形態發生蛋白（BMP）、轉化生長因子（TGF）-β等，可以引導干細胞向特定的細胞譜系分化。例如，在誘導間充質干細胞向成骨細胞分化時，添加 BMP - 2 和 TGF -β1 可以顯著提高成骨分化效率。

T 細胞治療：在嵌合抗原受體 T 細胞（CAR - T）治療中，細胞因子如 IL - 2、IL - 7、IL - 15 等可以促進 CAR - T 細胞的增殖和存活，增強其抗腫瘤活性。此外，通過基因修飾使 CAR - T 細胞表達細胞因子基因，如 IL - 12 等，可以增強 CAR - T 細胞在腫瘤微環境中的浸潤和殺傷能力。

B. 調節免疫細胞功能

DC 細胞治療：在 DC 細胞的培養和成熟過程中，加入細胞因子如 IL - 4、GM - CSF、TNF -α等，可以促進 DC 細胞的增殖、成熟和抗原提呈能力。成熟的 DC 細胞可以激活初始 T 細胞，啟動特異性免疫應答。

NK 細胞治療：IL - 2、IL - 15、IL - 18 等細胞因子可以激活 NK 細胞，增強其細胞毒性和分泌細胞因子的能力，提高 NK 細胞治療的效果。

C. 改善細胞治療的微環境

在細胞治療過程中，局部的微環境對細胞的存活、遷移和功能發揮有著重要影響。細胞因子如 VEGF、成纖維細胞生長因子（FGF）等可以促進血管生成，為移植的細胞提供營養和氧氣供應；而趨化因子如 CCL - 5、CXCL - 12 等可以引導治療性細胞向病變部位遷移和浸潤。

七、上海逐典生物細胞因子

上海逐典致力于開發高質量的，應用于免疫細胞治療藥物臨床階段的相關試劑，結合細胞治療藥物生產規范，以更嚴格的質量管理和放行檢測標準，成功開發了一系列高品質的細胞因子（如下表）。其中IL-2Pro在中性pH溶液中水溶性對比野生型IL-2提高20倍以上（目前報道的可溶性）；IL-15Pro對IL-15受體親和力比野生型提高100倍以上，對NK細胞增殖能力提高20倍。

上海逐典細胞因子RUO級別產品及功能介紹

（RUO級別提供10μg和100μg兩種規格產品）

隨著生命科學和醫學研究深入，未來在基礎研究方面，通過單細胞測序、高分辨率成像和蛋白質組學等技術的發展，將更精確地了解細胞因子的作用機制、信號通路，以及其與其他信號分子的相互作用和協同調節細胞生理功能的方式。相信未來會有更多創新的策略和方法來克服細胞因子治療的缺點，使其更好地服務于人類健康。