碳基化合物α-烷基化是構(gòu)建化合物分子新的手性中心的重要手段之一，在藥物合成方面具有重要的應(yīng)用價值。

傳統(tǒng)的方法是利用羰基化合物與大位阻堿預(yù)先反應(yīng)形成烯醇鹽，再和不同的烷基鹵化物在化學計量的手性助劑存在下的SN2型反應(yīng)得到手性烷基化產(chǎn)物。該方法需要用到或者是昂貴的催化劑，或者是需要多步才能合成的催化劑，而且反應(yīng)時間長，無法放大。（圖1，a,b）

圖1：(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛合成反應(yīng)方程式

1.催化劑和溶劑的篩選

作者首先利用釜式反應(yīng)對手性催化劑和反應(yīng)溶劑進行了初步篩選。

表1. 手性催化劑和溶劑的篩選

最終選擇以R-雙-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（1）為催化劑，用二氯甲烷作為溶劑進行連續(xù)合成研究。

2. 光波長和反應(yīng)時間的篩選

接著，作者使用康寧LRS光化學反應(yīng)器首先對光的波長和反應(yīng)停留時間進行了初步研究。

圖2. 波長和反應(yīng)時間的篩選

結(jié)果顯示，初步篩選出光源波長為375 nm，停留時間5 min，并在此基礎(chǔ)上對反應(yīng)條件進行進一步的優(yōu)化。

3. 實驗穩(wěn)定性和放大的研究

為了驗證穩(wěn)定性和實驗室規(guī)模過程的制備能力，以2-溴丙酮為烷基化劑對丁醛進行了α-烷基化反應(yīng)長時間運行的研究。

圖2：(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛連續(xù)合成

合成條件為：2-溴苯乙酮濃度為0.625 M，丁醛 2.25 eq，催化劑（1）15 mol%，2,6-二甲基吡啶1 eq，所有物料溶解于二氯甲烷中一股進料，反應(yīng)光照波長375 nm，反應(yīng)溫度10 ℃，停留時間5min（如圖2所示）。

在該條件下，連續(xù)運行了3.5 h，中途隨機取樣監(jiān)測反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性穩(wěn)定，得到12.27 g 純品，收率89%，實驗室生產(chǎn)效率3.51 g/h。

圖3：醛基a位連續(xù)合成方法適用性研究

 

基于普適性的研究結(jié)果，作者開發(fā)了一種新的合成抗風濕藥物Esonarimod 的方法（如圖4）。該工藝只需兩步反應(yīng)，就可以得到單一構(gòu)型的（R）-Esonarimod。

 

圖4：Esonarimod中間體的連續(xù)合成

如果想要合成（S）-Esonarimod也可以通過選用S-雙-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（ent-1）為催化劑來選擇性制備。

使用康寧LRS光化學反應(yīng)器可以達到3.44 g/h的生產(chǎn)效率。結(jié)合康寧反應(yīng)器無縫放大的特點，使得該工藝可以非常便利的由實驗室規(guī)模放大到工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。

 

 

歐洲著名連續(xù)流專家奧地利Graz 大學C. Oliver Kappe 教授團隊共同研究發(fā)現(xiàn)：

• 用康寧LRS(Lab Reactor Systerm)連續(xù)光化學反應(yīng)器實驗室研發(fā)平臺，以2-溴苯乙酮生成(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛3的反應(yīng)作為模型板反應(yīng)，進行了光催化連續(xù)合成α-烷基化醛的研究。

• 研究團隊成功開發(fā)了一種以芐基溴衍生物作為烷基化劑，使用市售二芳基脯氨醇三甲基硅基醚作為手性有機催化劑，實現(xiàn)醛基α位的手性選擇性烷基化反應(yīng)的方法。

• 該方法具有廣泛的底物適用性，將反應(yīng)時間從103小時縮短到5分鐘，產(chǎn)率和對映體純度都優(yōu)于現(xiàn)有文獻報道的結(jié)果。

• 利用該連續(xù)流方法，研究團隊開發(fā)了抗風濕藥物Esonarimod（KE-298）新的合成工藝。結(jié)合康寧反應(yīng)器技術(shù)無縫放大的特點，該工藝可以非常便利的由實驗室規(guī)模放大到工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。