2011年10月3日，瑞典*科學院將本年度諾貝爾生理學或醫學獎授予了三位免疫學家：美國斯克里普斯(Scripps)研究所的博伊特勒(Bruce Beutler)，法國國家科學研究中心的奧夫曼(Jules Hoffman)以及美國洛克菲勒(Rockefeller)大學的斯坦曼(Ralph Steinman)，以表彰他們“揭示了免疫系統激活的關鍵原理，革命性地改變了我們對免疫系統的理解”。其中，博伊特勒與奧夫曼發現了固有免疫(innate immunity)中重要的受體蛋白(Toll樣受體)與功能。而斯坦曼則是發現了免疫系統中一種新型細胞——樹突狀細胞及其在適應性免疫(Adaptive immunity)中的重要作用，并獨享一半獎金。遺憾的是，斯坦曼在諾貝爾獎頒布前三天因胰腺癌去世。這三位科學家的工作極大地加深了人們對免疫功能及其調節的理解。同時，他們的成果也為預防及治療感染、炎癥、自身免疫及癌癥等疾病提供了新的路徑。

發現歷史

　　斯坦曼出生于加拿大蒙特利爾一個猶太人家庭，早年就讀于麥吉爾(McGill)大學。畢業后，他前往哈佛大學醫學院學習，但他沒有成為一名醫生，而是選擇到洛克菲勒大學科恩(Zanvil Cohn)的實驗室攻讀博士后。1973年，斯坦曼與科恩一起發現了小鼠脾臟以及淋巴結中一種新型細胞，他們將其命名為樹突狀細胞，并在美國《實驗醫學雜志》(Journal of Experimental Medicine)上發表。此后兩年，他們進一步的研究表明，這種在小鼠外周淋巴組織中數量很少的細胞對T淋巴細胞的激活很重要。然而，在當時這一結果并未被多數免疫學家重視。1993年，科恩去世。但是，斯坦曼仍然堅持樹突狀細胞的研究。

　　隨著樹突狀細胞分離純化及體外培養技術的成熟，斯坦曼以及其他免疫學家獲得越來越多的研究結果，證實樹突狀細胞是一種重要的抗原提呈細胞，它捕獲及處理抗原后，提呈給T淋巴細胞，誘導T淋巴細胞激活或耐受。2001年，斯坦曼當選美國科學院院士，并于2007年獲阿爾伯特·拉斯克(Albert Lasker)基礎醫學研究獎。就在去世前不久，斯坦曼和他女兒開玩笑說：“我必需撐住，撐到諾貝爾獎頒獎的那天，因為他們不發給已經去世的人。”諾貝爾基金會的章程規定，獎項不能被追授。因此，許多在科學上做出重大貢獻的科學家因離世而無緣諾貝爾獎。斯坦曼的去世給諾貝爾評審委員會帶來從未遇到的問題。委員會經商議后決定，保留斯坦曼所獲獎項。

　　奧夫曼出生于盧森堡，早年就讀于法國斯*堡(Strasbourg)大學，獲哲學博士學位，并在德國從事博士后研究。隨后，奧夫曼回到斯*堡。2007年，他當選法國科學院院長。1996年，奧夫曼領導的實驗室在果蠅對微生物抵抗力的研究中發現了一個重要基因——Toll。他們的結果顯示，Toll基因突變的果蠅在感染細菌或真菌時不能抵御感染，并很快死亡。一年后，另一組科學家在人體中發現了類似Toll樣的基因，Toll基因編碼的蛋白表達在細胞表面，可作為受體接受外來信號。

　　不久后，戈多夫斯基(Paul Godowski)實驗室報道了細菌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導的細胞內信號依賴于Toll樣受體。LPS是一種細菌內毒素，可導致嚴重的敗血癥性休克。但是，LPS是如何引發嚴重感染的原因一直困擾臨床醫生和科學家。1998年，博伊特勒領導的實驗室發現，在小鼠中突變Toll樣受體基因可使小鼠不再發展LPS誘導的敗血癥，因此證實LPS是通過Toll樣受體起作用的。這些發現隨后引發了大量的相關基礎與應用研究。博伊特勒出生于美國南加州，早年就讀于加利福尼亞大學，并在23歲時獲芝加哥大學醫學博士學位。博伊特勒的父親從事血液學及醫學遺傳研究。博伊特勒兒時便對生物學產生了興趣，并在他父親的實驗室做一點實驗。后來，博伊特勒曾經在布勞德(Abraham Braude)的實驗室工作。布勞德是一位研究LPS的專家。這些經歷對博伊特勒以后從事LPS的研究不無裨益。值得一提的是，1985年博伊特勒*個分離了小鼠腫瘤壞死因子。這種細胞因子在免疫調節及許多疾病中起廣泛而重要的作用。后來，他制備了能夠中和腫瘤壞死因子的重組蛋白，這種重組蛋白已被用于治療類風濕關節炎、克羅恩病、銀屑病及多種炎癥。

科學意義

　　免疫系統的主要功能是能夠識別“自我”，并抵御外來病原體的感染。為此，免疫系統設有兩道防線，*道防線被稱為先天免疫或固有免疫，它在進化中相對穩定，幾乎存在于所有動植物中。固有免疫的特點是即時性和非特異性，它包括多種組織和細胞如皮膚組織、肥大細胞、殺傷細胞及具有吞噬功能的細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞)等。當病毒、細菌或寄生蟲入侵機體后，固有免疫系統迅速做出反應，以消滅入侵者。

　　如*道防線不能有效中止感染，機體啟動第二道防線，即獲得性免疫，又稱適應性免疫。它是脊椎動物從進化中發展出的一種復雜的免疫應答形式，主要由T、B淋巴細胞發揮作用，具有高度特異性以及免疫記憶功能。獲得性免疫能夠針對病原體的特定抗原產生特異性反應，并對相同病原體的再次入侵產生更強烈的應答。

　　雖然免疫學家幾十年來一直探索固有免疫的原理或機制，但未獲突破性結果。直到1996年，奧夫曼發現Toll受體對果蠅抵御感染的重要作用。進而，博伊特勒發現細菌內毒素LPS引發的敗血癥是通過Toll受體導致的。因此，這兩位免疫學家的工作揭示了*道防線即先天性免疫發揮作用的一種關鍵機制，為認識相關病理如炎癥以及開發藥物提供了新的策略。他們的論文被數千次引用，形成了免疫學新的研究熱點。

　　與以上兩位免疫學家的研究不同，斯坦曼的發現則是回答了一個重要免疫學問題——第二道防線即獲得性免疫是如何啟動或激活的。樹突狀細胞及其功能的研究也因此成為近20年來免疫學的一個新的熱點研究領域。目前已知樹突狀細胞可表現為不同亞型，分泌多種細胞因子，它在體內的分化發育及遷移已被揭示。樹突狀細胞不僅調節T淋巴細胞對抗原的激活或耐受，而且能夠間接通過T淋巴細胞或直接作用于B淋巴細胞從而影響B淋巴細胞的生長及抗體產生。免疫學家認為，樹突狀細胞在激活及調節適應性免疫中可能起“指揮官”樣的作用。由于樹突狀細胞在調節免疫功能中的重要性，它成為研究感染、自身免疫、移植、腫瘤及開發疫苗的靶標。斯坦曼晚年致力于研究樹突狀細胞疫苗，在患胰腺癌后，他將自己設計的疫苗應用到自身。據稱，這種疫苗延長了他的生存。近年，科學家們已開始將樹突狀細胞疫苗用于治療艾滋病及腫瘤。

方興未艾的免疫學

　　1996年，津克耐格爾(Rolf Zinkernagel)和多爾蒂(Peter Doherty)因發現T淋巴細胞識別抗原需主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)限制獲諾貝爾生理學或醫學獎。時隔15年，免疫學的研究成果再獲諾貝爾獎，這從一個方面反映了免疫學的研究不斷取得重大進展以及免疫學的活力。

　　免疫學的研究成果不僅加強了人們對免疫系統及其功能的認識，而且對人及動物的疾病預防及治療做出了巨大貢獻。zui典型的例子是科學家根據免疫學知識及原理設計開發出許多疫苗，用于預防人及動物的多種傳染病。再有，曾獲諾貝爾獎的單克隆抗體技術也已開花結果，目前許多單克隆抗體廣泛應用于臨床診斷及治療，如白血病的診斷分型以及利妥昔單克隆抗體(Rituximab)治療淋巴瘤等。此外，科學家近年發現許多潛在的藥物靶標，正在研究開發新的生物或化學藥物。

　　免疫學的中心任務是探索免疫系統的核心功能，即免疫系統是如何識別自身抗原，并對自身組織細胞產生免疫耐受，以及如何識別外來病原體，以消除或中止感染。為完成這些功能，免疫系統需要進行復雜的網絡式的內部調節。在近60年的時間里，現代免疫學對這些關鍵免疫學問題的研究已取得一系列重要成果。本年度三位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者揭示了免疫系統激活及應答的一些關鍵機制。但是，這不是對免疫功能認識的終結，離弄清免疫系統的奧秘還相距很遠，正如斯坦曼生前說道：“一切還只是剛剛開始……”。