血流模式已被證明對動脈粥樣硬化的進(jìn)展有深遠(yuǎn)的影響，具體來說，紊亂血流與促動脈粥樣硬化的特征相關(guān)，而層流則抑制動脈粥樣硬化。Abe小組通過氧化還原敏感的核糖體S6激酶p90RSK，在 T368 處磷酸化去SUMO化的SENP2，將紊亂的血流與增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中關(guān)鍵靶蛋白的 SUMO 化聯(lián)系起來。在最近的這項研究中，該小組發(fā)現(xiàn)層流也可以調(diào)節(jié)SENP2，但調(diào)節(jié)方式與 T368 的磷酸化無關(guān)，從而產(chǎn)生防止動脈粥樣硬化的作用。根據(jù)現(xiàn)有的質(zhì)譜技術(shù)，SENP2 S344被鑒定為一個潛在的翻譯后修飾。該實驗室開發(fā)了一種針對SENP2 S344的磷酸化特異性抗體，并用它證實了內(nèi)皮細(xì)胞上的層流會導(dǎo)致該位點(diǎn)的磷酸化增強(qiáng)。接著，他們發(fā)現(xiàn)CHK1將SENP2磷酸化為S344，并利用CHK1的化學(xué)抑制劑進(jìn)一步將其作用聯(lián)系起來。然后，他們建立了一個基因敲入小鼠模型，在該模型中表達(dá) SENP2 S344A。正如預(yù)期的那樣，從這些小鼠體內(nèi)分離出來的內(nèi)皮細(xì)胞在層流作用下，S344 處的磷酸化減少了。重要的是，與WT的內(nèi)皮細(xì)胞相比，這些細(xì)胞在層流反應(yīng)中還顯示出關(guān)鍵靶蛋白 ERK5 和 p53 的 SUMO 化升高。有趣的是，暴露在高脂飲食中的SENP2 S344A KI小鼠的脂質(zhì)病變明顯增大，并顯示出其他的特征，支持S344 SENP2的磷酸化可能具有動脈粥樣硬化保護(hù)作用的假設(shè)。RNA-Seq和功能研究表明，SENP2的磷酸化對調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活化很重要，內(nèi)皮細(xì)胞活化是通過ERK5的幾種信號通路介導(dǎo)的，而SENP2通過SUMO化調(diào)節(jié)ERK5。Cytoskeleton公司的SUMOylation 2/3 Detection Kit (Cat. #BK162)對于證實SENP2在S344處的磷酸化增強(qiáng)了其調(diào)節(jié)ERK5和P53 SUMO化狀態(tài)的能力至關(guān)重要。了解血流模式影響動脈粥樣硬化的機(jī)制對于確定潛在的干預(yù)靶點(diǎn)至關(guān)重要。

上圖：示意圖顯示了紊亂血流和層流如何對內(nèi)皮細(xì)胞中的 SENP2 產(chǎn)生相反的影響。 SENP2 對關(guān)鍵靶蛋白的 SUMO化依賴性調(diào)節(jié)作用可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生巨大變化，并改變動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

1.Nguyen MTH et al. Endothelial activation and fibrotic changes are impeded by laminar flow-induced CHK1-SENP2 activity through mechanisms distinct from endothelial-to-mesenchymal cell transition. Front Cardiovasc Med. 2023 Aug 30:10:1187490. doi: 10.3389/fcvm.2023.1187490.