2021年12月23日，中國科學院 Jianhua Qin團隊在Advanced Science 期刊上發(fā)表了題為“Microengineered Multi-Organoid System from hiPSCs to Recapitulate Human Liver-Islet Axis in Normal and Type 2 Diabetes。該研究開發(fā)了一種新的微流體多器官系統(tǒng)，這種新型的多器官系統(tǒng)能夠在體外模擬人體肝臟-胰島軸及其在生理和病理條件下的糖刺激響應，為未來的2型糖尿病（T2DM）研究和藥物開發(fā)提供了平臺。

T2DM是一種系統(tǒng)性多器官代謝性疾病，其特征是不同器官組織之間的動態(tài)相互作用，包括肝臟、胰島、脂肪和肌肉。肝臟和胰腺是參與生理葡萄糖穩(wěn)態(tài)的兩個關鍵器官，它們之間的相互作用極大地幫助了血糖水平的正常調(diào)節(jié)。在禁食狀態(tài)下，胰島α-細胞分泌胰高血糖素，并誘導肝臟產(chǎn)生葡萄糖，為重要器官提供能量。餐后，胰島β-細胞分泌胰島素誘導肝臟攝取葡萄糖并促進葡萄糖分解。這些協(xié)調(diào)的器官間相互作用的被打破可能導致葡萄糖水平失調(diào)和代謝紊亂，從而引起T2DM。

目前研究葡萄糖代謝和T2DM的藥物篩選在很大程度上依賴于動物模型。然而，由于物種間差異，動物模型不能準確地代表人類生理學。由于多種激素和營養(yǎng)素能協(xié)調(diào)器官間作用，區(qū)分單一因素對體內(nèi)器官系統(tǒng)的直接和間接影響仍然具有挑戰(zhàn)性。此外，迄今為止，對體外不同組織之間相互作用的研究僅限于細胞共培養(yǎng)。先前研究利用原代動物肝細胞和胰島β-細胞或細胞系的混合物來進行細胞共培養(yǎng)，但它們并不能精確表現(xiàn)人體器官的特異性特征，也不能準確地概括體內(nèi)信號反饋回路。由于T2DM發(fā)病率的增加，科研人員需要開發(fā)用于疾病研究和藥物治療的體外人類相關模型。

首先，研究人員建立了人類誘導多能干細胞（hiPSCs）衍生的肝臟和胰島類器官。

在確定肝臟類器官與胰島類器官的成功建立后，研究人員利用類器官芯片中的共培養(yǎng)實驗裝置來支持兩種類器官的共同培養(yǎng)，并且研究這兩種類器官共同培養(yǎng)后的生長情況。實驗結果表明該共培養(yǎng)體系有利于維持肝和胰島類器官活性，并增強肝和胰島類器官的分泌功能，提高類器官特異性功能基因和蛋白表達。糖耐受實驗（GTT）結果顯示，共培養(yǎng)體系中的胰島類器官分泌胰島素以響應葡萄糖并促進肝臟葡萄糖攝取。此外，在共培養(yǎng)系統(tǒng)中，葡萄糖水平下降得更快，并在24小時后恢復到正常禁食水平，這在單器官培養(yǎng)中沒有觀察到。

圖2：肝臟類器官與胰島類器官的共培養(yǎng)

最后，研究人員評估了在高血糖與二甲雙胍干預的狀態(tài)下，胰島-肝類器官的線粒體功能和葡萄糖轉(zhuǎn)運能力。當施加高糖濃度條件后（25mM)，肝和胰島類器官出現(xiàn)明顯的線粒體損傷和葡萄糖轉(zhuǎn)運功能下降等異常改變。這些病理變化可以通過添加二甲雙胍來緩解，二甲雙胍是一種廣泛用于治療糖尿病的藥物，這表明這種肝-胰島類器官系統(tǒng)有能力模擬T2DM的關鍵病理特征。

圖3：評估胰島-肝類器官系統(tǒng)中線粒體功能和葡萄糖轉(zhuǎn)運能力對高血糖狀態(tài)和二甲雙胍治療的反應。

總之，科研人員將類器官與器官芯片前沿技術結合，構建了由人多能干細胞衍生的肝-胰島類器官互作體系。該系統(tǒng)的明顯優(yōu)勢在于它能夠模擬肝臟和胰島器官對外部高血糖的刺激和藥物反應，而細胞模型和動物模型不容易對其進行研究。未來，這種多器官系統(tǒng)可能與大腦、肌肉和脂肪等其他器官整合，以反映人體的系統(tǒng)生理和病理。

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