細胞死亡是一個看似簡單的概念-細胞功能和/或物理完整性的不可逆損傷。然而，多種方式和各種原因均可能宣告細胞的死亡。細胞死亡是活細胞一個不可避免的組成部分，這一概念可能與細胞生命本身的概念一樣古老。然而，由專門的細胞機制管理的受控和精心策劃的細胞死亡的概念僅在幾十年前建立。關于它的第一個形態(tài)學描述可以追溯到一個半世紀前。從那時起，我們對細胞死亡可能表現(xiàn)的方式和形式的復雜性的理解，在最近的幾十年里不斷獲得動力，呈現(xiàn)典型的“我們學得越多，我們就越知道我們還不知道什么”趨勢。

最初細胞死亡是根據(jù)其不同的形態(tài)表現(xiàn)來描述和分類。1972年，Kerr、Wyllie和Currie創(chuàng)造出 “細胞凋亡”一詞（該詞來自于古希臘語，意為凋落）來描述細胞死亡的形態(tài)學特征，即染色質(zhì)凝聚、細胞收縮、核分裂和最后的膜出血，最終產(chǎn)生具有完整細胞膜的細胞碎片，稱為“凋亡小體”（1）。不久之后，出現(xiàn)了一種細胞死亡的分類，將其分為I型或上述的細胞凋亡；II型或細胞自噬，其特征是細胞質(zhì)的廣泛空泡化；III型或細胞壞死，即沒有上述特征而導致的細胞裂解。幾十年來，這種分類一直主導著我們對于細胞死亡的理解，盡管越來越多的人認識到在涉及分子機制的新知識與由此產(chǎn)生的形態(tài)學外觀之間存在無ke爭議的差異。

此外，越來越明顯的是，許多形式的細胞死亡可以同時呈現(xiàn)細胞凋亡和細胞壞死的特征。因此，僅憑既定的形態(tài)學分類不能明顯區(qū)分細胞死亡的形式。它甚至不能明確區(qū)分意外性細胞死亡（Accidental cell death，ADC）和調(diào)節(jié)性細胞死亡（Regulated cell death，RCD），前者是物理、化學或機械損傷導致的細胞瞬間的災難性死亡，后者則依賴于專門的細胞和分子機制。盡管形態(tài)學分類存在缺點，其應用仍然非常廣泛。

RCD旨在清除多余的、不可逆損傷的、和/或潛在的有害細胞。細胞的清除在兩種截然不同的情況下都是有利的。一方面，清除多余的細胞在發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中具有多種生理功能。在沒有任何外源性干擾存在的情況下，生理性的RCD通常被稱為程序性細胞死亡。然而，這個術語也被混淆地用來描述單純的細胞凋亡或一般的調(diào)節(jié)性細胞死亡。另一方面，壓力驅(qū)動的RCD作用是清除那些被細胞外干擾嚴重損傷或?qū)ζ洵h(huán)境或機體構成危險的細胞，例如，由于病原體或DNA損傷無法修復的細胞。

新陳代謝可能是人們能想到的了解細胞是否活著及處于良好狀態(tài)的最直觀的參數(shù)。它能夠從不同的角度闡述。

圖1 調(diào)節(jié)性細胞死亡（Regulated cell death，RCD）的主要形式。

細胞內(nèi)或細胞外環(huán)境的干擾可以觸發(fā)各種信號通路，最終導致細胞死亡。每種類型的RCD都發(fā)揮著du特的功能，以清除多余的、不可逆損傷和/或潛在的有害細胞，具有內(nèi)在的優(yōu)勢和劣勢。每種類型的RCD都可以表現(xiàn)為從凋亡到壞死不同的形態(tài)學特征，。ADCD：自噬依賴性細胞死亡，ICD：免疫源性細胞死亡，LDCD：溶酶體依賴性細胞死亡，MPT：線粒體通透性轉(zhuǎn)換。源自: L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff. 2018（2）。

各種協(xié)調(diào)細胞死亡的機制已經(jīng)發(fā)展起來，以滿足RCD演變的各種需求和功能。細胞死亡命名委員會（NCDD）承認有十幾種不同形式的RCD（2），這里簡要介紹其中主要的幾種：

內(nèi)源性細胞凋亡（Intrinsic apoptosis）：是一種由于各種微環(huán)境干擾引發(fā)的RCD，如生長因子撤退、有絲分裂缺陷、DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體、復制或者氧化壓力。內(nèi)源性細胞凋亡主要是由廣泛的不可逆的線粒體外膜通透引發(fā)的。細胞色素C釋放到細胞質(zhì)中，導致細胞凋亡小體的形成，在經(jīng)典的caspase級聯(lián)中激活下游效應，從而導致細胞和細胞核收縮，然后是破碎，最終是胞葬作用--由吞噬細胞清除程序性死亡細胞的過程。

外源性細胞凋亡（Extrinsic apoptosis）：從形態(tài)上看，其與內(nèi)源性細胞凋亡沒有區(qū)別，因為兩者依靠的下游效應機制相同，然而，外源性細胞凋亡主要由細胞外微環(huán)境的干擾引發(fā)。外源性細胞凋亡主要是由死亡受體通過死亡配體激活引起的，也可以由依賴受體信號傳導的信號撤回激活。死亡受體如Fas/CD95、TNFR1或DR3/4/5與其各自的配體結(jié)合后，通常會導致三聚體化和各自相關的死亡結(jié)構域（如FADD、TRADD），隨后的結(jié)合和裂解介導caspase 8（或10）的激活，最終引發(fā)效應caspase級聯(lián)。

自噬性細胞死亡（Autophagy-dependent cell death）：RCD的一種形式，其中自噬機制分解了細胞的大部分內(nèi)容物和成分。自噬性細胞死亡與促進其他形式的RCD的自噬活動不同，如Fas介導的外源性細胞凋亡、壞死或鐵死亡。

壞死（Necroptosis）：由特定的死亡受體或病原體識別受體（如Toll樣受體）觸發(fā)的一種RCD形式，它激活了下游效應器途徑，導致一種非常快速的具有壞死形態(tài)的RCD形式。

線粒體通透性轉(zhuǎn)換（Mitochondrial permeability transition，MPT）驅(qū)動的壞死：一種由嚴重的細胞內(nèi)干擾引起的RCD形式，如過度氧化應激或Ca2+過載，通常表現(xiàn)為壞死形態(tài)。

細胞焦亡（Pyroptosis）：一種由與先天免疫系統(tǒng)活動有關的干擾所引發(fā)的RCD形式，并以du特的形態(tài)表現(xiàn)出來。其特征是一種特殊的染色質(zhì)凝結(jié)形式，伴隨著細胞腫脹，最終導致細胞膜破裂。

鐵死亡（Ferroptosis）：RCD的一種形式，它的發(fā)生與半胱氨酸蛋白酶、細胞壞死或細胞自噬途徑無關，并表現(xiàn)為壞死的表型。鐵死亡是由細胞內(nèi)的特定干擾引發(fā)的，特別是嚴重的脂質(zhì)過氧化，它依賴于活性氧（ROS）的產(chǎn)生和鐵的可用性。

內(nèi)吞：一種細胞自相殘殺的形式，即非吞噬性細胞吞噬鄰近的細胞并將其消化。它經(jīng)常發(fā)生在惡性組織中。

圖2 參與調(diào)節(jié)性細胞死亡（RCD）主要形式的主要途徑及其關鍵參與者。許多形式的RCD利用類似或重疊的機制途徑或調(diào)節(jié)成分。此外，一個給定的RCD的結(jié)果形態(tài)可能會有很大的不同，這取決于哪些支持性的和額外的機制性的途徑被觸發(fā)。

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參考文獻：

1.Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics; J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie; Br J Cancer, 26 (1972),

2.Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018; L. Galluzzi, et al., Cell Death & Diff., 25 (2018),

3.Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D: K. Tsuchiya, et al.; Sci. Rep. 10, 2091 (2019),