關(guān)鍵詞：分子砌塊；三氟甲基； 1,1,1 -三氟丙酮；3-溴-1,1,1-三氟丙酮；新藥研發(fā) 
分子砌塊是指一類用于合成具有特定活性的復雜化合物的基本單元。在化學領域，砌塊或分子砌塊是具有活性官能團的虛擬分子片段或真實分子。砌塊可用于特性分子結(jié)構(gòu)“自下而上”的組裝。在新藥研發(fā)最開始的階段，研究人員使用并組合不同的分子砌塊對化合物進行篩選和評估，從而找到一個各個方面都符合要求的化合物作為臨床候選物。分子砌塊是整個小分子藥物的最上游，是化學藥物研發(fā)的起點，同時也伴隨藥物研發(fā)的全流程。新藥研發(fā)前期藥企或研究機構(gòu)需要種類豐富、結(jié)構(gòu)新穎的分子砌塊來合成
并篩選臨床候選物，隨后在分子或細胞水平加以驗證，其需求量在毫克或克級。分子砌塊的分類見表1。

表1 常見分子砌塊分類

含三氟甲基（CF3）砌塊的化合物是生物醫(yī)藥領域的研究熱點［1］。在化合物中引入氟原子可以改變生物活性，其主要作用可以概括為四個方面［2］： ①氟的引入可以改變化合物的酸堿性。②氟取代基團能夠增加藥物分子與蛋白酶的親和力。③氟原子具有保護分子生物活性位點的作用，能夠阻斷或減緩物質(zhì)代謝。④引入氟原子可以改變化合物的親水親油性。今天Absin向大家分享三氟甲基砌塊作為新藥合成的有機砌塊在醫(yī)藥研發(fā)領域的應用。

1,1,1 -三氟丙酮是制備三氟甲基砌塊zui簡單的小分子化合物，是重要的有機合成中間體，其合成路線[3]見式（1）。因其具有ɑ-H和羰基，可與化合物發(fā)生多種有機反應， 

 (1)

可直接用于制備各種藥物治療疾病，包括循環(huán)和呼吸系統(tǒng)疾病類藥物[4-5]、抗腫瘤類藥物[6]、抗炎類藥物[7]、抗精神疾病類藥物[8]、抗病毒類藥物[9]、抗菌類藥物[10]等。例如Darren等[5]報道了一種囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子（CFTR）通道增強劑Icenticaftor，目前主要用于治療慢性阻塞性肺疾病，其合成路線見式（2）。此外，據(jù)文獻報道，1,1,1-三氟丙酮也可通過制備其它三氟甲基砌塊（見式3）間接合成許多具有潛在生理和藥理活性的較復雜三氟甲基化合物[11-12]。
 
在三氟甲基砌塊中，3-溴-1,1,1-三氟丙酮和1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮由于溴和丙酮基的存在，使其具有較好的反應活性，可以用于合成含氟雜環(huán)藥物[13]。例如Amgen公司的Zeng等[14]研究發(fā)現(xiàn)了一類含氟異喹啉噻唑衍生物（如4c）的化合物，該類藥物可以治療由蛋白激酶B（PKB）異常引起的細胞生長疾病（如炎癥、糖尿病、癌癥等），其合成路線見式（4）。IRM公司的Molteni 等[15]研發(fā)了一類主要結(jié)構(gòu)為苯基嘧啶2-胺衍生物（如5e）的蛋白激酶抑制劑。 該類化合物能夠抑制干細胞因子受體激酶（c-kit）和血小板衍生生長因子受體激酶（PDGFR）的活性，從而治療和預防由c-kit 和 PDGFR介

 (4)

導的疾病（如過敏性疾病、心血管病、腫瘤性病癥、代謝綜合征以及癌癥等）。以1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮為原料合成蛋白激酶抑制劑5e的路線見式（5）。楊森制藥的Bartolome- 

Nebreda等[16-17]報道了一類以1-氯-3,3,3-三氟丙酮為原料制備的咪唑并[1,2-a]二氮己環(huán)衍生物，其合成路線見式（6）。他們研究表明這類化合物具有高度選擇性，不僅能夠選擇性

 
抑制磷酸二酯酶PDE 10A，而且能選擇性滲入大腦。PDE10能夠水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP），而這兩類信使調(diào)節(jié)著多種生理過程，包括細胞分裂、離子通道、學習等。由于PDE10在腦組織中高表達，其功能與調(diào)節(jié)學習和記憶功能相關(guān)，因此，該類PDE 10A 抑制劑未來可能對治療精神分裂癥有作用。

三氟甲基砌塊在新藥研發(fā)領域有著廣泛的應用，對其進行深入的探索，研究出可進行規(guī)模化生產(chǎn)的合成新工藝，制備更多具有生理活性和藥理作用的含氟化合物，將會給企業(yè)帶來較高的經(jīng)濟效益。

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