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修飾蛋白藥物是將能夠發揮藥效的蛋白質與其他蛋白分子或化合物相結合，來提高藥物代謝動力和親和力，或減緩其在體內的分解，改善代謝半衰期。已經有許多修飾蛋白藥物產品獲批。主要修飾方法有：聚乙二醇（PEG）化、抗體Fc區的融合、白蛋白融合、糖基化、脂質載體等。在這些修飾蛋白藥物的生產中，除了蛋白質原料的純化工藝以外，為了有效分離并去除在修飾工藝中產生的工藝相關雜質以及產品相關雜質等物，會使用到各種色譜層析模式。
已獲批的修飾蛋白藥物的純化工藝以及適用的TOYOPEARL®和TSKgel®層析填料、羥基磷灰石填料如下表所示。這些純化工藝案例對今后研發生物類似藥、探討其純化工藝會有所幫助。
● 主要參考文獻及資料
C. Sanchez-Trasvina et al., Purification of modified therapeutic proteins available on the market: An analysis of chromatography-based strategies, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 9 (2021) 1-25.
參考了European Medicines Agencies (EMA)的各藥品的Assesment Report、Scientific Discussion
● 已獲批的PEG化蛋白藥物的純化工藝和適用的填料
通用名稱（蛋白質） | 產品名稱（國際通用名稱） | 公司名稱 | 純化工藝* （推測） | 可使用的TOYOPEARL、TSKgel或 羥基磷灰石填料（藍色粗體字有實際應用案例報告） |
PEG化L-天冬酰胺酶 | Oncaspar® (Pegaspargase) | Enzon Pharma | (HIC)-AEC-CEC | TOYOPEARL Phenyl-650, GigaCap Q-650, GigaCap S-650 |
PEG化人生長激素受體激動劑 | Somavert® (Pegvisomant) | Pfizer | HIC-CEC | TOYOPEARL Phenyl-650M - GigaCap S-650 |
PEG化生長激素 | Jintrolong® (PEG-growth hormon) | GeneScience | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650 |
PEG化尿酸酶 | Krystexxa® (Pegloticase) | Savient Pharmaceuticals | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650 |
PEG化干擾素α-2a | Pegasys® | Hoffman-La Roche | CEC | TOYOPEARL CM-650S, GigaCap CM-650, TSKgel SP-5W |
PEG化干擾素α-2b | PEG-intron® | Schering-Plough | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素α-2b | ViraferonPEG® | Schering-Plough | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素α-2b | SylatronTM | Merck | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素α-2b | BesremiTM | PharmaEssentia | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素β-1a | Plegridy® | Biogen | SEC-CEC | TSKgel G3000SW - TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG-G-CSF | Neulasta® (Pegfilgrastim) | Amgen | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG-G-CSF | Fulphila® (Pegfilgrastim-jmba) | Mylan Pharmaceuticals | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG-G-CSF | NyvepriaTM (Pegfilgratim-apgf) | NyvepriaTM (Pegfilgratim-apgf) | (CEC-HIC)-CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 - Phenyl-650 |
PEG化促紅細胞生成素 | Mircera® (PEG-epoetin beta) | Hoffman-La Roche | (AFC-HIC-RPC- | (Blue dye AFC) - TOYOPEARL Butyl-650 - (C4-RPC) - Ca++Pure-HATM - GigaCap DEAE-650 - GigaCap S-650 |
PEG化抗體TNFα-Fab | Cimzia® (Certolizumab pegol) | UCB Pharma | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化凝血第八因子 | Adynovate® (Rurioctocog alpha pegol) | Shire | SEC | TSKgel G4000SW, G5000PW, TOYOPEARL HW-65 |
PEG化凝血第八因子 | Adinovi® (Ruriocotocog alpha pegol) | Baxalta Innovations | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化凝血第八因子 | Jivi® (Damocotocog alpha pegol) | Bayer | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化凝血第八因子 | Espe-roct® (Turoctogog alpha pegol) | Novo Nordisc | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650, SuperQ-650 |
PEG化凝血第九因子 | Refixia® (Nonacog beta pegol) | Novo Nordisc | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650, SuperQ-650 |
*修飾后的純化工藝。括號內是修飾前的純化工藝。SEC：尺寸排阻層析；AEC：陰離子交換層析；CEC：陽離子交換層析；HIC：疏水層析； AFC：親和層析；HAP：羥基磷灰石層析；RPC：反相層析；PEG：聚乙二醇；G-CSF：粒細胞集落刺激因子；TNF：腫瘤壞死因子
● 已獲批的Fc融合、白蛋白融合、糖基化和脂質載體蛋白藥物的純化工藝和適用的填料
通用名稱（蛋白質） | 產品名稱（國際通用名稱） | 公司名稱 | 純化工藝* （推測） | 可使用的TOYOPEARL、TSKgel或 羥基磷灰石填料（藍色粗體字有實際應用案例報告） |
p75 TNF受體（胞外區） -Fc融合 | Enbrel® (Etanercept) | Boehringer/Pfizer | AFC-CEC-AEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - GigaCap Q-650 |
p75 TNF受體（胞外區） -Fc融合 | Erelzi® (Etanercept) | Novartis | 包含HIC | TOYOPEARL Phenyl-650, Butyl-650 |
CTLA-4（胞外區）-Fc融合 | Orencia® (Abatacept) | Lonza/Bristol-Myers | IEC-HIC-AFC- IEC | TOYOPEARL GigaCap S-650 - Phenyl-650 - AF-rProtein A HC-650F -GigaCap Q-650 |
CTLA-4（胞外區）-Fc融合 | Nulojix® (Belatacept) | Bristol-Myers | AFC-AEC-HIC | TOYOPEARL AF-ProA HC-650F - GigaCap Q-650 - Phenyl-650M |
IL-1R（輔助蛋白）-Fc融合 | Arcalyst® (Rilonacept) | Regeneron Pharm. | AFC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - HW-55 |
血小板生成素受體激動劑 -Fc融合 | NPlate® (Romiplostim) | Amgen/Pfizer | CEC-CEC | TOYOPEARL GigaCap S-650 - GigaCap S-650 |
VEGF受體1, 2（胞外區） -Fc融合 | Eylea® (Aflibercept) | Regeneron Pharm. | AFC-CEC-AEC- HIC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - GigaCap Q-650 - Phenyl-650 (- HW-55) |
VEGF受體1, 2（胞外區） -Fc融合 | Zaltrap® (Ziv-aflibercept) | Regeneron Pharm. | AFC-CEC-AEC- HIC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - GigaCap Q-650 - Phenyl-650 |
LFA-3（胞外區）-Fc融合 | Amevive® (Alefacept) | Astellas Pharma | AFC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - HW-55 |
凝血第八因子（B區缺失） -Fc融合 | Eloctate® (Efmoroctocog alpha) | Biogen | AFC-AEC-HIC | (AFC) - TOYOPEARL DEAE-650/GigaCap DEAE-650 - Butyl-650/Hexyl-650C |
凝血第九因子-Fc融合 | Al-prolix® (Eftrenonacog alpha) | Biogen | AFC-AEC-AEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap DEAE-650M, GigaCap Q-650 |
GLP-1受體激動劑-Fc融合 | Trulicity® (Dulaglutide) | Eli Lilly and Co. | AFC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - HW-55 |
活化素受體 (Type IIB；修飾胞外區)-Fc融合 | Reblozyl® (Luspatercept-aamt) | Celgene Corp/Acceleron | AFC-AEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap Q-650 |
凝血第九因子-白蛋白融合 | Idel-vion® (Albutrepenonacog alfa) | CSL Behring | AEC-AFC-HAP | TOYOPEARL GigaCap Q-650 - AF-Heparin HC-650M - Ca++Pure-HA |
促紅細胞生成素類似物－糖基化 | Aranesp® (Darbepoetin alfa) | Amgen | AEC-RPC- SEC/HAP | TOYOPEARL GigaCap Q-650- (C4-RPC) - TSKgel G3000SW or Ca++Pure-HA |
胰島素類似物－脂質載體 | Tresiba® (Insulin degludec) | Novo Nordisc | AEC - RPC | TOYOPEARL GigaCap Q-650 - (C4/ODS-RPC) |
GLP-1類似物－脂質載體 | Victoza®, Saxenda® (Lilaglutide) | Novo Nordisc | (CEC/AEC/RPC)- CEC | TOYOPEARL GigaCap S-650, TSKgel SP-3PW(30) |
* 修飾后的純化工藝。括號內是修飾前的純化工藝。SEC：尺寸排阻層析；IEC；離子交換層析；AEC：陰離子交換層析；CEC：陽離子交換層析；HIC：疏水層析，；AFC：親和層析；HAP：羥基磷灰石層析；RPC：反相層析；TNF：腫瘤壞死因子；CTLA：細胞毒性T淋巴細胞抗原；IL：白細胞介素；VEGF：血管內皮生長因子；LFA：淋巴細胞功能相關抗原；GLP：胰高血糖素樣肽
● 用于工藝開發和篩選的預裝柱SkillPakTM
在工藝開發的早期階段需要進行制備填料的篩選和分離條件探討/優化，使用容量1 mL或5 mL的預裝柱SkillPak，可更加迅速、準確地進行評估。套裝產品包含不同模式的各種層析柱，非常有利于層析工藝開發。
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