骨質疏松癥是一種骨代謝失衡導致的全身退行性骨病，其治療藥物主要有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和中藥等。近年來國內外骨質疏松癥患者日益增多，如何提高其治療效果且減少藥物不良反應成為當前研究重點。

01骨質疏松
骨質疏松癥(osteoporosis、0P)是一種以骨量減少、骨微結構被破壞、骨脆性增加和骨折風險增高為特征的全身退行性骨病。臨床上主要分為原發性OP和繼發性OP。流行病學調查顯示，OP成為了影響人類健康的第七大類疾病，預計到2050年我國OP患者將達到2.12億人次，致死率致殘率及各類并發癥發生率均會升高。其治療藥物主要有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和中藥等。因此，探尋有效預防、治療OP及其并發癥的方法和藥物成為了亟待解決的問題。

健康骨頭和骨質疏松骨頭對比圖

以骨質疏松癥（osteoporosis）為關鍵詞在Pubmed上搜索近十年的相關文章并統計，發現近兩三年的文章數量有明顯增加如下圖。

Pubmed上骨質疏松癥相關文章數量

02骨質疏松分類
（一）原發性骨質疏松癥
     原發性骨質疏松癥可以細分為Ⅰ型骨質疏松癥和Ⅱ型骨質疏松癥。

（1）Ⅰ型骨質疏松癥
Ⅰ型骨質疏松癥是女性絕經后引起的骨骼退行性改變，主要原因為卵巢停止分泌雌激素導致。發病早期骨丟失較快，主要為松質骨的骨量丟失；骨折的好發部位主要為脊柱的椎體；甲狀旁腺激素正常或稍低；活性VD繼發性減少；基本不發生骨礦化不良情況。

（2）Ⅱ型骨質疏松癥
Ⅱ型骨質疏松癥即老年性骨質疏松癥，因血鈣降低，體內甲狀旁腺激素分泌繼發性增加；活性VD生成減少；除了骨質疏松，常伴有骨基質礦化不良。

（二）繼發性骨質疏松
     繼發性骨質疏松癥(secondary osteoporosis，SO)是由于疾病或藥物影響等原因導致出現骨量減少、骨微結構破壞等癥狀的代謝性骨病。臨床上患者群體較多為糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid- induced osteoporosis， GIOP)和(diabetic osteoporosis，DOP)。

03骨質疏松防治
骨質疏松癥是*可防可治的疾病。關鍵在于早發現、早診斷、早預防、早治療。預防骨質疏松癥，越早越好。

（1）藥物治療（保證鈣及VD需求）：
       1）基本藥物（鈣劑、普通VD）鈣劑和普通VD為骨質疏松癥防治的基礎用藥，并可降低骨質疏松性骨折風險。
       2）抑制骨吸收藥物（二膦酸鹽類 ：阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽等；降鈣素：鮭魚；鰻魚；雌激素及孕激素）。兼有抗骨質疏松癥與降低血鈣的作用。
       3）促進骨形成藥物（甲狀旁腺激素如特立帕肽、地舒單抗等）。
       4）雙重作用機制藥物：活性維生素（Dα-骨化醇、Calcitriol等）及其類似物等。

（2） 營養療法：均衡營養。
（3）養成良好生活習慣。
（4）運動療法

骨質疏松癥研究的相關熱門靶點

04經典文獻解讀
小優精心研讀了加利福尼亞大學大學Holly A. Ingraham團隊發表在Nature的 關于骨質疏松的高分文章，希望能給大家提供一些研究思路！

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弓狀Kiss1神經元的雌激素信號傳導抑制性別相關的女性電路促進骨骼致密強壯
加利福尼亞大學大學Holly A. Ingraham教授團隊

本文章通過敲除內側基底下丘腦中的雌激素受體 α (ERα)，發現了僅在雌性小鼠中具有強健的骨表型，導致異常強壯的小梁骨和皮質骨，其密度超過了其他報道的小鼠模型。弓狀核中 ERα 的立體定向缺失增加了完整和卵巢切除女性的骨量，證實了雌激素信號傳導在這種性別依賴性骨表型中的核心作用。為骨質疏松研究提供新的思路。

（1）敲除 MBH 中的 ERα 會損害能量消耗并增加骨密度

圖1

在Esr1 Nkx2-1Cre小鼠中，ERα 在雄性和雌性大腦的整個 MBH 中被有效消除，包括 ARC 和 VMHvl，但主要維持在前腹側腦室周圍核 (AVPV)、視前區、孤束核和內側杏仁核（圖 1a）。突變雌性顯示出小但顯著的體重增加，這不如Esr1 POMC-Cre 報道的穩健，而突變雄性的體重下降（圖 1b）。兩性的食物攝入量均未發生變化（圖 1c）。Esr1 Nkx2-1Cre雌性表現出能量平衡的性別依賴性變化，這在雄性小鼠中*不存在。突變雌性的瘦體重顯著高于對照floxed（Esr1 fl / fl）同窩仔（圖 1d），并且在黑暗階段伴隨著體力活動減少（圖 1e）。在突變雌性中觀察到減弱的 BAT 產熱，如 BAT 變白和減少所證明的那樣Ucp1水平；循環兒茶酚胺并不低（圖 1f）。血清瘦素水平也沒有變化（圖 1g）。因此，這些數據表明，在沒有任何進食行為變化的情況下，該大腦區域的中央雌激素信號會促進女性的性別依賴性負能量狀態。這一出乎意料的發現意味著Esr1 POMC-Cre小鼠報告的攝食過多可能是由于 POMC-Cre 在非 ARC 神經元中的選擇性或異位活性所致。

（2）Esr1 Nkx2-1Cre女性骨量和強度的性別依賴性增加

圖2

通過雙 X 射線吸收測定法（DEXA）測定的骨礦物質密度（BMD）在Esr1 Nkx2-1Cre女性中顯著升高，但在男性中沒有顯著升高（圖 1h），這與瘦肉的性別依賴性顯著增加一致大量的。使用三維高分辨率微型計算機斷層掃描 (µCT) 對股骨的進一步分析證實，與對照同窩仔相比，老年Esr1 Nkx2-1Cre雌性的骨小梁質量和微結構顯著增加，伴隨的結構變化包括小梁數量和厚度的增加以及小梁分離的減少（圖 2a）。在Esr1 Nkx2-1Cre雄性中沒有觀察到骨量的變化（圖 2b）。此外，與Esr1 POMC-Cre和Esr1 Nestin-Cre報告的股骨量增加 20% 不同在 OVX 雌性小鼠中消失，卵巢切除術后 5 周Esr1 Nkx2-1Cre雌性的骨參數保持升高（圖 2c）。事實上，當明顯存在高骨量表型時，在 4-5 周大的突變雌性中未檢測到血清性類固醇的顯著變化（圖 2d，f）。OVX 雌性突變體的骨質流失百分比高于其野生型同窩仔畜（72% 對 43%），這與其他人的發現一致，即基線時較高的起始 %BV/TV 會導致較高的 OVX 介導的骨質流。這些數據表明，雖然 Esr1 Nkx2-1Cre雌性的高 BMD 部分由卵巢類固醇維持，但循環 E2 或垂體激素水平升高并不是這種性別依賴性骨表型的主要驅動因素。

機械骨強度測試確定，老年Esr1 Nkx2-1Cre雌性的股骨和 L5 椎骨明顯強于對照組（圖 2e）。在股骨和椎骨小梁骨中觀察到的Esr1 Nkx2-1Cre雌性中的致密骨骼表型早期出現并在老年雌性（54-74 周）中持續存在，超過了 OVX 突變雌性的值（圖 2c、f、g）。因此，在骨質疏松癥中變得多孔且更脆弱的小梁骨在年長的Esr1 Nkx2-1Cre雌性中非常致密和耐用。來自幼年雌性小鼠的代表性 H&E 染色股骨切片說明骨密度顯著增加，同時骨髓空間顯著減少（圖 2h）。

（3）Esr1 Nkx2-1Cre女性的骨形成增加

圖3

年輕的Esr1 Nkx2-1Cre雌性顯示出骨形成率（BFR）和礦化表面的顯著增加（圖 3a，b），證明了強大的成骨細胞功能。礦物質沉積率（MAR）和標準化破骨細胞數量在突變骨中均未受影響，這意味著破骨細胞數量和功能的顯著降低無法解釋高骨量表型（圖 3b）。在達到最大骨密度后 ，根據轉錄譜，突變骨髓中的基因變化包括 BMP 信號傳導和成骨細胞分化/骨化的上調，同時突變體中Sp7（Osterix）、Wnt10b、Bglap（Osteocalcin）、Sost和破骨細胞標志物的升高骨（圖 3c，d）。雖然從長骨減去終板收獲的突變骨芯片中Runx2沒有變化，但當在 4.5 周齡時檢查時，這種成骨細胞前體標志物在雌性骨髓中適度增加（圖 3d）。這些數據表明，消融 MBH 中的 ERα 會導致骨髓基質細胞或成體骨骼干細胞的擴增，這些細胞注定會促進成骨細胞分化/增殖，從而產生成熟的骨和軟骨。敲除 MBH 中的 ERα 會導致骨髓基質細胞或成體骨骼干細胞31的擴增，這些細胞注定會促進成骨細胞分化/增殖，從而產生成熟的骨和軟骨。

（4）ARC中ERα立體定向缺失后骨量升高

圖4

為了明確地確定Esr1 Nkx2-1Cre雌性中的高骨量表型是由大腦中 ERα 信號傳導的缺失引起的，AAV2-Cre 的立體定向遞送用于消除 VMHvl 或 ARC 中的 ERα（稱為ERαKO VMHvl或ERαKO ARC，圖 4a）。成功命中被定義為在 VMHvl 或 ARC 的一側或兩側部分或全部丟失 ERα。如Esr1 Nkx2-1Cre 所述女性，消除 ARC 中的 ERα 而不是 VMHvl *概括了 BMD 的顯著增加而不改變食物攝入或 E2、T、瘦素和子宮重量（圖 4b-d），解開高骨量表型在 ERαKO ARC女性中，這些循環激素的變化。引人注目的是，僅在感染后 12 周（PI），ERαKO ARC女性的股骨骨體積分數也出現了類似的大量升高，同時伴隨著小梁數量和厚度的增加以及骨髓空間的減少（圖 4e-g），以及作為骨保護素的適度增加和升高的 SOST。皮質骨厚度也在不影響皮質周長的情況下增加（圖 4f）骨形成與 KNDy 和 DAT ARC 神經元的變化相關。這些使用完整和老年雌激素耗盡雌性的數據表明，在Esr1 Nkx2-1Cre雌性中觀察到的骨形成增加是起源的中心，因此支持存在強大的雌激素敏感神經骨骼回路。

（5）Kiss1神經元中ERα的缺失引起骨量增加

圖5

為了評估 ARC 中與Esr1 Nkx2-1Cre雌性骨代謝上調相關的分子變化，進行了轉錄分析。使用來自對照和突變體的顯微解剖的女性 ARC 組織，作者定義了Esr1 Nkx2-1Cre突變體中~180°的顯著變化（圖 5a，b）。在這些轉錄本中，83% 與已知受雌激素調節的基因重疊（圖 5c），如 Greb1 的缺失所示，Greb1是一種高度反應性的 ERα 基因靶點。在顯著下調的基因中，四種轉錄物與多巴胺能神經元相關：多巴胺轉運蛋白Slc6a3 (DAT)、突觸小泡糖蛋白Sv2c、轉錄因子Nr4a2和催乳素受體Prlr (圖 5a )。在 ERα 丟失后，Slc6a3在 ARC 中下調，這與培養細胞中 E2 對Slc6a3的上調一致（圖 5d，e）。因此，我們發現背內側 ARC 中的大多數 DAT 陽性神經元通過Slc6a3 Cre 共表達 ERα；Tdtomato報告線（圖 5e）。DEG 的另一個三元組是Kiss1、Pdyn和Tac2（圖 5b），它們與谷氨酸轉運蛋白Slc17a6一起定義了 KNDy（K isspeptin、N eurokinin B、D ynorphin ） ARC 神經元。正如預期的那樣，基于雌激素對 KNDy 標記的動態轉錄抑制20，Kiss1和Pdyn在Esr1 Nkx2-1Cre突變體中均升高（圖 5d）。

（6）Kiss1神經元中ERα的缺失引起骨量增加

圖6

KNDy 神經元的基因特征在Esr1 Nkx2-1Cre女性中發生了改變，我們使用Kiss1-Cre-GFP敲入等位基因刪除Kiss1細胞（Esr1 Kiss1-Cre ）中的 ERα以識別雌激素反應性 ARC 神經元驅動強壯的女性骨骼表型。由于大多數Kiss1神經元與發育中的POMC神經元具有共同的譜系，作者還敲除了POMC神經元中的 ERα ( Esr1 POMC-Cre )。在Esr1 Kiss1-Cre和Esr1 POMC-Cre中觀察到的對比骨表型推斷這種女性特異性腦到骨通路是由Kiss1神經元的一個子集介導的，這些神經元獨立于 POMC 譜系. 總的來說，我們的數據還表明，破壞 KNDy 神經元的轉錄輸出和活動會破壞通常會抑制合成代謝骨代謝的腦-骨穩態軸。

（7）總結
研究結果證明了中樞雌激素信號傳導（存在于與外周雌激素的共同調節系統中）在維持女性骨穩態中的重要性。打破年輕和老年女性的這種神經骨骼穩態回路可促進合成代謝骨代謝，并為進一步的機制研究提供模型，最終可能為對抗女性和男性與年齡相關的骨質疏松癥提供機會。

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