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與T細(xì)胞結(jié)合的抗體衍生物靶向修復(fù)用于精準(zhǔn)免疫治療
2019年11月26日，刊登在Nature communication上的研究報(bào)告指出，一種與T淋巴細(xì)胞結(jié)合的抗體衍生物，重新定向T淋巴細(xì)胞以溶解腫瘤細(xì)胞。
T細(xì)胞的免疫療法正在改變當(dāng)前癌癥治療的前景。但是，缺乏合適的靶抗原，將這些策略限制在極少的腫瘤類型上。在這里，本文報(bào)道了一種T細(xì)胞結(jié)合抗體衍生物，該衍生物分為兩個(gè)互補(bǔ)的半部分，并針對(duì)抗原組合而不是單個(gè)分子。現(xiàn)在，每半個(gè)部分都是半抗體，包含與抗CD3抗體的可變輕鏈(VL)或可變重鏈(VH)融合的抗原特異性單鏈可變片段(scFv)。當(dāng)兩個(gè)半抗體同時(shí)在單個(gè)細(xì)胞上結(jié)合各自的抗原時(shí)，它們會(huì)對(duì)齊并重組原始CD3結(jié)合位點(diǎn)以與T 細(xì)胞結(jié)合。本文表明，通過(guò)這種方法，T淋巴細(xì)胞可專門(mén)消除雙重抗原陽(yáng)性細(xì)胞，同時(shí)保留單個(gè)陽(yáng)性癌旁細(xì)胞。這使不適合當(dāng)前免疫療法的精確靶向治療成為可能。
抗癌單克隆抗體代表了現(xiàn)代藥物治療中增長(zhǎng)較快的領(lǐng)域之一。在臨床前和臨床研究中目前列出的數(shù)百種治療性抗體和抗體衍生物中，有一些脫穎而出，其重點(diǎn)是將細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞重新靶向惡性細(xì)胞。其中，將嵌合抗原受體(CARs)轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞和雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體(BiTE)，兩者均使用單特異性單鏈可變片段(scFv)作為靶向裝置。總的來(lái)說(shuō)，這些抗體衍生物所針對(duì)的靶分子是存在于惡性細(xì)胞及其未轉(zhuǎn)化的對(duì)應(yīng)物上的分化抗原，它們的結(jié)合常常引起嚴(yán)重的，甚至致命的不良事件。由于適用于基于抗體療法的真正的腫瘤特異性抗原很少見(jiàn)，因此本文在這里研究一種組合方法，該方法可以解決由某些類型的白血病或淋巴瘤，實(shí)體癌和其他來(lái)源的癌干細(xì)胞異常表達(dá)的抗原組合。此外，鑒于結(jié)合T細(xì)胞療法的臨床有效性，本文以雙重抗原限制的方式重定向T淋巴細(xì)胞以裂解腫瘤細(xì)胞。
半抗體消除體內(nèi)已建立的腫瘤
為了測(cè)試半抗體的潛在治療適用性，對(duì)免疫缺陷的NOD/SCIDγ(NSG)小鼠進(jìn)行了體內(nèi)免疫接種。在第1天接種螢光素酶基因標(biāo)記的THP-1腫瘤細(xì)胞。在第1、22和28天，尾靜脈接種HLA-A2陰性的CD4和CD8供體T淋巴細(xì)胞。在第7天植入腫瘤細(xì)胞后，每天皮下分別注射：鹽水、單個(gè)半抗體、兩個(gè)半抗體的組合及這是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體(BiTE)對(duì)照。直到第39天。為了研究半抗體是否可以相互發(fā)現(xiàn)以實(shí)現(xiàn)靶標(biāo)功能互補(bǔ)，將構(gòu)建體彼此分開(kāi)注射在較遠(yuǎn)的位置，一個(gè)在頸部，另一個(gè)在后肢上。盡管所有接受鹽水或單個(gè)半抗體的小鼠疾病發(fā)展迅速，并在53天內(nèi)達(dá)到了安樂(lè)的標(biāo)準(zhǔn)，但用兩個(gè)半抗體對(duì)或BiTE對(duì)照治療的小鼠卻排斥了已建立的腫瘤(下圖a)。接受半抗體對(duì)或BiTE對(duì)照的小鼠的總生存期顯著延長(zhǎng)。
上圖：體內(nèi)高精度靶向癌細(xì)胞
a.通過(guò)IVIS Lumina XR實(shí)時(shí)生物發(fā)光成像，每周評(píng)估一次熒光素酶基因標(biāo)記的THP-1腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)
b.每天監(jiān)測(cè)生存期，直到第110天
半體技術(shù)的組合性質(zhì)為特異性治療開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。它可能選擇性消除不適合當(dāng)前免疫療法的人類癌癥，并且與旨在增強(qiáng)對(duì)靶標(biāo)親和力的其他雙重或三重抗原特異性策略大不相同。
尚不清楚半抗體是否會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放綜合征，這是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體(BiTEs)或針對(duì)抗原(例如CD19)的CAR-T細(xì)胞的主要缺陷。在這種情況下，甚至用半抗體處理單個(gè)靶分子也是合理的，以便將T細(xì)胞活化專門(mén)限制在腫瘤部位，同時(shí)減少血管內(nèi)T細(xì)胞活化和全身細(xì)胞因子分泌。 綜上所述，本文研究的半體技術(shù)將成為用于組合高精度免疫靶向以消除惡性細(xì)胞及其他惡性腫瘤的通用平臺(tái)。
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