塵埃粒子在線監(jiān)控政策解讀及系統(tǒng)設計建議　

1.背景介紹

　　法規(guī)背景：2010版GMP附錄1對在線監(jiān)控系統(tǒng)的一些要求：

　　第十條 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：

　　（一）根據(jù)潔凈室級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。

　　（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0um的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。

　　（三）在B級潔凈區(qū)客采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。客根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

　　（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。

　　（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。

　　（六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥ 5.0um的懸浮粒子時，應當進行調(diào)查。

　　（八）應當按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。

　　以上條款明確要求應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測，并提出了一些具體的要求。下面我們根據(jù)這些條款要求和其他文獻資料及個人經(jīng)驗對系統(tǒng)的設計提出一些建議及優(yōu)缺點分析供參考。這些建議包括：模式選型、布點原則、采樣管、采樣頭、塵埃粒子計數(shù)器、擴充功能等。

2.系統(tǒng)模式基本類型介紹及設計策略建議

a)基本類型介紹

Manifold并聯(lián)集中模式

　　優(yōu)點：是只需要一個采樣器可實現(xiàn)對多個點的輪流監(jiān)控，節(jié)省開支；

　　缺點：各點輪流監(jiān)控，每個點的監(jiān)控頻率為點數(shù)*（單點監(jiān)控時間+切換時間），頻率低，點多時，對干擾的反應及時性差，采樣管長，沉降大，準確度差，計數(shù)器如果損壞，系統(tǒng)就癱瘓。

　　適用范圍：次重要區(qū)域。

Remote/distributed遠程分散模式

　　優(yōu)點：單點獨立采樣，互不干擾，采樣管短，結(jié)果準確，一個損壞，不影響其他點的正常使用。

　　缺點：造價高，維護成本高。

　　適用范圍：重要區(qū)域。

b) 系統(tǒng)設計策略

Manifold + Remote/Distributed并聯(lián)集中+遠程/分散模式

A級區(qū)+對A級直接干擾的B級和敞口容器轉(zhuǎn)移的B級，Remote/Distributed(中央泵/分散式)；

　　其他B級（走廊、更衣、一般操作間）+C+特殊D級（對終產(chǎn)品生物和塵埃負荷有較大影響的工序），采用并聯(lián)集中模式即可（連接管道長30米）。

　　二者合在一個控制系統(tǒng)中。

并聯(lián)集中式圖例 遠程+中央泵式圖 遠程+獨立計數(shù)器式

3. 布點建議

a) 凍干粉針/水針/粉針舉例

　　分裝/灌裝點；

　　理瓶盤；

　　壓塞點；

　　軋蓋點；

　　蓋/塞料斗；

　　部件滅菌后卸載區(qū)（或?qū)恿餍≤嚕?/span>

　　出瓶盤（或出無菌區(qū)隧道開口處）；

　　凍干機裝卸口（凍干粉針）；

ISOLATOR:檢查口/操作者干預處/傳輸裝置/設備同背景環(huán)境的交界區(qū)；

B級背景區(qū)（裝到離A級區(qū)有干擾的交界區(qū)（可與A級交界區(qū)的點取一）和無干擾的B級背景區(qū)）；

C級背景區(qū)（可降低采樣頻率，如10min/次）；

D級區(qū)（一般不需要，特殊需要時經(jīng)風險評估可布置，采用較低的采樣頻率）。

b) 產(chǎn)品暴露區(qū)采樣點的策略

　　采樣頭垂直對著過濾器送風面，距離產(chǎn)品暴露點不得超過30cm。采樣頭盡量遠離送風面，避開產(chǎn)品正上方。應依據(jù)氣流流型或塵埃粒子分布趨勢圖為基礎確定采樣點位置，如差點不便于安裝采樣頭，可選擇次差點。

c) 液滴、粉塵污染布置策略

　　對于生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生液滴，粉塵污染采樣頭的，可采用雙采樣頭策略，即一個在30.5cm范圍內(nèi)，一個超過30.5cm范圍，生產(chǎn)前使用30.5cm以內(nèi)的點采樣，生產(chǎn)開始時切換到30.5cm以外的那個點采樣，同時蓋上此采樣頭的蓋子。對于凍干機裝卸和滅菌柜卸載區(qū)可采用同樣策略。

4. 采樣管要求

　　對于采樣管的材質(zhì)，粗細，長短，耐受性，彎曲度等方面均應考慮。

　　以下是一些文獻資料對采樣管的一些建議：

　　關于塵埃粒子計數(shù)器采樣管長度的探討（許鐘麟）：2個90度彎曲，彎曲半徑2-3cm，28.3L/min水平采樣管長度對于5um粒子不得超過3米，擴散、碰撞、沉積和沉降小于5%，2.83L/min水平采樣管長度對于5um粒子不得超過0.5米；

PIC/S PI 032-2附錄1主要變更說明 section11: 1個S彎，長度不超過1.5米（作為例子出現(xiàn)）（可見并未針對2.83L/min？）；

FS209E: 采樣管長度不超過3米；

　　本文建議：1.5米，1個S彎，28.3L/min不超過1.5米，采樣量一定的情況下管徑一定，無須規(guī)定。

材質(zhì)：不銹鋼316L或304、其他工程材料，要求不對潔凈區(qū)造成污染，不脫落塵埃。

光潔度：表面光滑，減少沉降，易于清潔。

耐受性：能耐受VHP或其他消毒劑（包括塵埃粒子計數(shù)器）

5. 采樣頭要求

A級區(qū)應使用等動力采樣頭，其他區(qū)域未必須使用等動力采樣頭，可使用非等動力采樣頭。

　　那么何謂等動力采樣呢？

　　等動力定義：當采樣管進口正對氣流方向，并于氣流平行(同軸)時，并且進入采樣進口的平均速度與該點氣流平均流速相同時，即實現(xiàn)了等動力采樣。

　　等動力采樣必須滿足以下三點：

1、采樣管與氣流同軸；

2、采樣頭入口氣流方向與主氣流方向相同；

3、采樣管進口的氣流速度與該點氣流速度相等。

　　以上三點缺一不可。

　　這里應該明確要實現(xiàn)等動力采樣必須知道主氣流的主向，要給出潔凈室的氣流流型，氣流的流線(跡線)，采樣頭應位于采樣點流線的切線方向。對單向流潔凈室氣流流向單一，這問題很好解決，或垂直或水平。所謂等動力采樣只適于單向流。因為非單向流潔凈室要描繪出流線比較困難。FS209E同時指出："對于非單向流，應在水平方向上均勻布置采樣點，并在整個潔凈區(qū)內(nèi)按的垂直方向布置采樣點。"這表明非單向流并不需等動力采樣。應了解等動力采樣頭是一定的，不可能滿足所有風速，等動力是一個范圍，而不是一個確切值，建議取0.45m/s,±20%。

單向流與非單向流采樣頭圖例

6. 塵埃粒子計數(shù)器

　　塵埃粒子計數(shù)器的精度應滿足使用要求，并考慮是否耐受所在區(qū)域的滅菌或消毒劑，其損壞應該按要求處理。

　　計數(shù)器的校準應連帶采樣頭，采樣管一起校準，并在校準證書中注明所使用的采樣管的材質(zhì)，長度，形式和配套的采樣頭，而不是塵埃粒子計數(shù)器單獨的主機部位。固定的探頭如果損壞，在更換完成之前不可進行生產(chǎn)操作。

　　可采用一個移動的塵埃粒子計數(shù)器安放在盡量接近此損壞點的位置來臨時替代，直到修好為止（建議用無線傳輸連到系統(tǒng)上）。此計數(shù)器必須是在校驗有效期內(nèi)。

7. 擴充功能-其他參數(shù)的監(jiān)控

　　另外，可以對塵埃粒子在線監(jiān)控系統(tǒng)的功能進行擴充，形成一個EMS系統(tǒng)，具體建議如下：

　　浮游菌-采用點應通過風險評估布置在關鍵區(qū)域，應監(jiān)控流量確認、真空度等參數(shù)。

　　風速-風速探頭布置在A級區(qū)過濾器出風面15-30cm，平行于出風面。

　　溫濕度-溫濕度探頭，主要操作間距地1.2米位置布置，具體位置應通過風險評估。

　　壓差-壓差探頭布置在關鍵操作間，跨級別房間，代表性過濾器兩端等，具體位置應通過風險評估。

8. 結(jié)論

　　本文只是對塵埃粒子在線監(jiān)控系統(tǒng)的一些要求做了初步的探討，這些建議未必適應每個具體案例，設計時應根據(jù)工藝要求具體案例具體分析。