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簡介

活性藥物成分（API）及其相關物質（RS）等小分子（分子量小于1000da 或 g/mol）的合成是藥物開發的關鍵步驟。這個過程包括產生治療效果的核心化合物。它需要有機化學、化學工程和分析技術的結合，以確保最終產品符合嚴格的質量標準。

API-RS 合成的一個關鍵是優化反應條件以獲得一致和可重復的結果。一旦反應完成，第一次純化即可將原料藥從副產物、雜質和未反應物質中分離出來。

純化技術，包括結晶、蒸餾和色譜，結晶分離固體原料藥是通過將粗產物溶解在合適的溶劑中，并在控制條件下誘導晶體形成。對于更復雜的混合物，使用色譜法，從密切相關的雜質中精確分離目標化合物。純化對于滿足有關效力、純度和穩定性的要求以及確保最終藥品的療效和安全性至關重要。

在使用正相或反相色譜法純化溫度敏感物質后，必須去除任何殘留溶劑。冷凍干燥優于其他干燥技術，是因為它可以有效地去除溶劑，同時保持最終純化樣品的完整性。冷凍干燥對于穩定熱或熱敏產品或在傳統干燥方法（包括空氣干燥、真空干燥或使用干燥器）中可能降解的產品具有重要意義。得到的最終樣品可以長期保存以作進一步的分析或研究。

設備、試劑和材料

• 色譜系統 PrepChrom™ C-700, BÜCHI Labortechnik AG

• C18色譜柱（10 μm）

• 冷凍干燥機 Lyovapor™ L-250 Basic, BÜCHI Labortechnik AG

• 精準真空控制系統

• 12位歧管頂蓋干燥室

• 普發 Duo 6 雙級旋片真空泵

• 旋轉蒸發儀 Rotavapor R-300 帶杜瓦瓶

• 丙酮

• 干冰

• 液氮

• 圓底燒瓶（50、100、200、500、1000mL）

• 乙腈 99.9%，Honeywell

• 乙醇 90%，默克（1.00983.1011）

• 甲醇 90%，默克（1.06009.2500）

• 三氟乙酸 99.9%，Carl Roth（6957.20）

• 丙酮 99.5%，Honeywell（8.22251）

• 乙酸 95.9%，Carl Roth （T179）

純化與分離

制備型液相色譜（Prep LC）的目的是分離化合物，保證數量和純度足以進一步分析。該技術在各個領域都是有所應用的，其目的是使目標化合物的最終純度達到≥95%。

3.1 分離方式：

通過反相色譜進行分離，反相是液相色譜中常用的技術。在這種方法中，固定相的極性比洗脫溶劑小，洗脫溶劑通常由水和有機溶劑（如乙腈或甲醇）的混合物組成。

3.2 快速方法開發：

對于反相分離，方法開發通常從 C18柱（10 μm, 30 x 300 mm）開始，使用酸性或堿性pH緩沖液，以優化目標化合物的溶劑系統。流動相由兩部分組成：水相（設為流動相A）和有機溶劑（設為流動相B）。流動相由溶劑混合物組成，包括乙腈（60-80%）、甲醇（10-60%）、三氟乙酸（TFA）、乙酸和水。

3.3 餾分收集：

餾分收集可以手動或自動收集，自動化通常是由紫外線探測器信號觸發。一種常見的自動化方法是基于峰值的收集，當檢測器信號達到預定義的閾值（如特定的高度或坡度標準）時收集分數。

3.4 餾分分析與回收：

收集后，使用高效液相色譜法和回收率方法評估餾分的純度，以評估純化過程的效率和產量。回收方法，如紫外光譜（UV）、質譜（MS）和核磁共振（NMR），側重于定量收集的餾分中目標化合物的數量和純度驗證。進行回收率計算以確定收率。

化合物的回收率通常以系統化合物初始量的百分比來計算：

如果沒有達到期望的純度或產量，可能需要重新進行純化。此外，優化樣品溶解度或穩定性可以需要提高回收率。

冷凍干燥

Lyovapor™ L-250 儀器的啟動從程序預調節開始，包括冰冷凝器的降溫和真空泵的預熱。此步驟大約需要 30 分鐘。

同時，準備樣品預凍，樣品的冷凍過程因溶劑混合物的不同而不同。將以乙腈為主要溶劑的樣品冷凍在丙酮和干冰的混合物中，冷浴溫度在 -75℃ 左右。對于含有乙醇或甲醇的樣品，需使用旋轉蒸發儀去除這類溶劑；這一步是必需的，因為甲醇的極低冷凍點和在真空低壓下的潛在蒸發可能使冷凍干燥過程復雜化。其他類型的溶劑用液氮在 -196℃ 冷凍。

使用杜瓦瓶配件和旋轉蒸發儀冷凍圓底燒瓶中的所有樣品，如 圖1 和 圖2 所示。這種旋轉冷凍技術可將液體樣品冷凍成一個均勻的薄層，具有更大的蒸發表面積，顯著減少處理時間加速樣品干燥。干燥過程的真空壓力設在 0.50 mbar，樣品被單獨地裝載到歧管閥上。在真空度達到設定值后，或在 15 分鐘內，將下一個樣品裝載到歧管上。

干燥過程完成時，燒瓶的外表面沒有冰，樣品看起來是干粉。然后將干燥的樣品小心地取出，根據樣品材料的穩定性，在 0°C 或室溫下儲存。在某些情況下，使用氮氣來防止受潮。采取這些預防措施是為了確保樣品的完整性，以供后續分析。

結果

將下列樣品進行冷凍干燥，以去除其中的溶劑和溶劑殘留物。獲得的 API-RS 可用于疾病治療，如下所述。

該過程的持續時間范圍從大約 4 到 20 小時，取決于樣品體積和溶劑組成。一般來說，與有機混合物相比，水需要更長的干燥時間。在這個過程中，沒有樣品顯示出塌陷或融化的跡象。本研究的目的是冷凍干燥使用 Lyovapor™ L-250 Basic 成功處理的各種樣品。