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簡介

在本文中，我們使用氯化鈉和甘露醇進行冷凍干燥實驗。NaCl 確定的晶體結構使這種鹽成為一種模型化合物。相反，甘露醇是大眾所熟知的可結晶成不同的多晶態，它可能形成水合物。然而，甘露醇是凍干制劑中常用的填充劑。使用甘露醇的好處是它在冷凍過程中結晶，形成漂亮的蛋糕結構并允許在更高的產品溫度下進行干燥，因此與純無定形系統相比，它具有更高的升華效率。

設備

• BUCHI 冷凍干燥機 Lyovapor™ L-200 Pro

• BUCHI Lyovapor™ 軟件

• -40°C 超低溫冰箱

• 不銹鋼托盤若干

• 西林瓶若干，帶蓋直徑 22 mm

• Mettler Toledo HR73 鹵素水分分析儀

試劑和材料

• D-甘露醇，Fluka

• 氯化鈉，Fluka，純度 ≥ 99.5 %

實驗步驟

4.1 制備樣品

用體積移液管將 3ml 5% 甘露醇水溶液或 NaCl 溶液(50g/L)轉移到西林瓶中(每種溶液各 70 瓶)。然后將樣品放在一個不銹鋼托盤上，并在 -40°C 的低溫下冷凍一夜，也可以使用 -20°C 的冰箱。

4.2 設置 Lyovapor™ L-200

深度冷凍 24 小時后，將西林瓶連同托盤一起轉移到 Lyovapor™L-200 中進行冷凍干燥，表1 列出了具體參數設置。對于未知配方，建議用冷凍干燥顯微鏡來測定崩解溫度。此外，安全溫度范圍可以進行編程，保護樣品免于崩潰。

表1. 在 Lyovapor™ L-200 Pro 中干燥 5% 甘露醇和 NaCl 水溶液的參數設置

隔板溫度本身的選擇使其在初級干燥結束時不超過 20°C，在次級干燥結束時不超過 25°C。使用 Lyovapor™ 軟件對初級和次級干燥過程的步驟進行編程，參數如 表2 所示。在初級干燥階段，散裝溶劑（本次實驗中為水）通過升華從樣品中除去。在二次干燥階段，通過去除吸附的溶劑來干燥樣品。凍干甘露醇和 NaCl 采用相同的凍干程序。

表2. 在 Lyovapor™ 軟件上設置的初級和次級干燥步驟參數

4.3 鹵素水分分析

干燥后，分析放置在托盤上的樣品的殘余水分含量，以評估干燥效率。因此，樣品在研缽中研磨，并在 30 秒內轉移到水分分析儀。殘留物含水率分析采用鹵素含水率平衡法，參數見 表3。關閉標準是指變化不超過 1mg / 140s。

表3. 水分分析儀設置

4.4 隔板溫度分布

隔板上的溫度分布由其內置的熱電偶控制，如 圖1 所示。為了模擬冷凍干燥過程，將壓力設置為 0.2mbar，將隔板加熱到 35°C 并保持恒定兩小時。記錄溫度和時間。

實驗結果和討論

5.1 西林瓶中甘露醇的目視評價

圖2 顯示了凍干后裝有 70 瓶冷凍干燥甘露醇的不銹鋼托盤。為了直觀比較，圖3 顯示了從托盤中取出的西林瓶，所有的 70 個西林瓶都含有均勻的凍干的甘露醇。

在本實驗中，甘露醇以純化合物的形式作為模型化合物來模擬藥物配方。由于冷凍干燥的甘露醇類藥物通常含有其他賦形劑來滿足活性藥物成分的穩定和釋放需求，因此結晶的程度可能與純甘露醇不同。

5.2 甘露醇和 NaCl 凍干產物的水分分析

為了確定 Lyovapor™ L-200 的干燥效率，使用鹵素水分分析儀分析 圖2 所示的 9 個甘露醇樣品的殘留水分含量。測量的水分含量和干燥效率的結果如 表4 所示。

表4. Lyovapor™ L-200 冷凍干燥后的剩余水分分析結果

所有樣品，無論其在貨架上的位置如何，在冷凍干燥過程后含有不超過 2.0% 的水分。測定殘余水分時最大失重量為 0.002g，接近天平的檢出限。我們發現放置在隔板中間的甘露醇樣品比放置在貨架外半徑的樣品含有較少的殘余水分。而對于 NaCl，沒有觀察到這種不同。NaCl 殘留水分在 0.79 ~ 1.59% 之間隨機變化。這可能表明，在冷凍過程中，隔板外部比起內部，形成的甘露醇水合物的比例更高。去除更多水分的策略是：增加干燥時間；提高二次干燥時的溫度；退火。

此外，在準備樣品進行殘余水分含量分析時，可能會有一些水被吸附在樣品上。因此，干燥效率可能比測量的要高。

5.3 隔板溫度分布

實驗最后 60 分鐘測得的平均溫度見 表5。設定值為 35℃，觀測溫度范圍為 34.7 ~ 35.1℃。

表5. 隔板溫度分布測量結果

實驗結論

使用 Lyovapor™ L-200，可以實現對甘露醇模型配方和 NaCl 溶液的高干燥效率。對于這兩種化合物，干燥產物的外觀是光滑的，沒有觀察到塌陷現象。另外，隔板上的溫度分布也是均勻的。

參考文獻

1. Kim, A.I; Akers, M.J.; Nail, S.L. J. Pharm. Sci. 1998, 87 (8), 931-935.

2. Yu, L.; Milton, N.; Groleau, E.G.; Mishra, D.S.; Vansickle, R.E. J. Pharm. Sci. 1998, 88 (2), 196-198.

3. Gieseler, H.; Schneid, S.; Kramer, T. Pharm. Tech. [Online] 2008, 32 (3),

4. pharmtech/peer-reviewed-technical-note-quality-design-freezedrying?id=&sk=&date=&pageID=4 (accessed Jan 31, 2017).

5. Liao, X.; Krishnamurthy, R.; Suryanarayanan, R. Pharm. 2007, 24 (2), 370-376.