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CCT128930

MCE 國(guó)際站：CCT128930

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-13260

CAS：885499-61-6

純度：99.69%

存儲(chǔ)條件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：CCT128930 是一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性地且選擇性的 AKT 抑制劑 (對(duì)AKT2 的 IC50 為 6 nM )。CCT128930 通過靶向 AKT 的 Met282 (PKA-AKT嵌合體的 Met173)，對(duì) PKA 激酶 (IC50=168 nM) 具有 28 倍的選擇性，對(duì) p70S6K (IC50=120 nM) 具有 20 倍的選擇性。具有抗腫瘤活性。

生物活性：CCT128930 是一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性和選擇性的 AKT 抑制劑（對(duì)于 AKT2，IC₅₀=6 nM）。 CCT128930 通過靶向 AKT 的 Met282（PKA-AKT 嵌合體的 Met173），比密切相關(guān)的 PKA 激酶 (IC₅₀=168 nM) 具有 28 倍的選擇性，并且比 AKT 的 Met173 具有 20 倍的選擇性p70S6K (IC₅₀=120 nM)。抗腫瘤活性。 IC50 和目標(biāo)：IC50：6 nM (Akt2)、120 nM (p70S6K)、168 nM（PKA 激酶）^[1] 體外： CCT128930 抑制生長(zhǎng)的 GI₅₀ 值對(duì) U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞為 6.3 μM，對(duì) LNCaP 人前列腺癌細(xì)胞為 0.35 μM，對(duì) PC3 人前列腺癌細(xì)胞為 1.9 μM，均為 PTEN -缺陷型人類腫瘤細(xì)胞系^[1]。
CCT128930（0.1-60 μM；1 小時(shí)；U87MG 人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）在高達(dá) 20 μM 的絲氨酸 473 處顯示出 AKT 磷酸化的初始誘導(dǎo), 隨后在較高濃度下磷酸化降低^[1]。
CCT128930 在≥5 μM 時(shí)抑制 AKT 的直接底物（Ser9 GSK3β、pThr246 PRAS40 和 pT24 FOXO1/p32 FOXO3a），并且下游靶點(diǎn) pSer235/236 S6RP ≥ 10 μM，相應(yīng)總蛋白和 GAPDH 的水平基本恒定^[1]。
CCT128930（18.9 μM；U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）導(dǎo)致30 分鐘后 pSer473 AKT 的磷酸化增加，whi ch 持續(xù) 48 小時(shí)。總 AKT 蛋白信號(hào)從治療 8 小時(shí)到 48 小時(shí)逐漸降低^[1]。
CCT128930（PTEN-null U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞；超過 24-小時(shí)時(shí)間段）導(dǎo)致 G0/G1 期細(xì)胞在處理 24 小時(shí)后從 43.6% 增加到 64.8%^[1]。
CCT128930（0-10 μM；24 小時(shí)）增加但不抑制 HepG2 和 A549 細(xì)胞中 Akt 的磷酸化。 CCT128930（0-20 μM；24 小時(shí)）通過下調(diào) cyclinD1 和 Cdc25A 以及上調(diào) p21、p27 和 p53 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在 G1 期，從而抑制細(xì)胞增殖。 CCT128930 (20 μM) 通過激活 caspase-3、caspase-9 和 PARP 觸發(fā)細(xì)胞凋亡。 CCT128930（0-20 μM；24 小時(shí)）增加 HepG2 細(xì)胞中 ERK 和 JNK 的磷酸化。 CCT128930（0-20 μM；24 小時(shí)）激活 HepG2 細(xì)胞的 DNA 損傷反應(yīng)，其特征是 H2AX、ATM（共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變）、Chk1 和 Chk2^[2] 的磷酸化。
< i>體內(nèi)： CCT128930（25 或 40 mg/kg；每天腹膜內(nèi)注射或每天兩次，持續(xù) 5 天）在 U87MG 和 BT474 人乳腺癌異種移植物中表現(xiàn)出抗腫瘤活性^{[1 ]}.
CCT128930 (25 mg/kg) 在 CrTacNCr-Fox1nu 小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)^[1]
< table cellpadding="0" cellspacing="0" style="width: 100%; margin: 10px 0; font-size:12px;"> 組織 路線 T_1/2
(h) T_max
(h) C_max
(μM) V_ss
(L) Cl
(L/h) AUC_0-∞
(μMh) 生物利用度
(%) 等離子 iv 0.95 0.083 6.36 0.25 0.325 4.62 100 等離子 ip 2.33 0.5 1.28 N/A 0.372 1.33 28.8 腫瘤 ip 3.89 1 8.02 N/A 0.06^* 25.8 N/A 等離子 po 0.57 0.5 0.432 N/A 0.317 0.392 8.5
^*外觀間隙。

體外：CCT128930 對(duì) U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、LNCaP 人前列腺癌細(xì)胞和 PC3 人前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制 GI50 值分別為 6.3 μM、0.35 μM 和 1.9 μM，這些細(xì)胞均為 PTEN 缺陷型人腫瘤細(xì)胞系[1]。CCT128930（0.1-60 μM；1 小時(shí)；U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）在濃度高達(dá) 20 μM 時(shí)，最初誘導(dǎo)絲氨酸 473 位點(diǎn)的 AKT 磷酸化，隨后在更高濃度下磷酸化降低[1]。 CCT128930 可抑制 AKT 的直接底物（Ser9 GSK3β、pThr246 PRAS40 和 pT24 FOXO1/p32 FOXO3a）（濃度≥5 μM），抑制下游靶標(biāo) pSer235/236 S6RP（濃度≥10 μM），總蛋白和 GAPDH 的水平基本保持恒定[1]。CCT128930（18.9 μM；U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）在 30 分鐘后可導(dǎo)致 pSer473 AKT 的磷酸化增加，這種現(xiàn)象可持續(xù) 48 小時(shí)。總 AKT 蛋白信號(hào)在治療后 8 小時(shí)至 48 小時(shí)內(nèi)逐漸降低[1]。 CCT128930（PTEN 缺失的 U87MG 人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞；24 小時(shí)內(nèi)）處理 24 小時(shí)后，G0/G1 期細(xì)胞從 43.6% 增加到 64.8%[1]。CCT128930（0-10 μM；24 小時(shí)）增加但不抑制 HepG2 和 A549 細(xì)胞中 Akt 的磷酸化。CCT128930（0-20 μM；24 小時(shí)）通過下調(diào) cyclinD1 和 Cdc25A 以及上調(diào) p21、p27 和 p53 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在 G1 期，從而抑制細(xì)胞增殖。CCT128930（20 μM）通過激活 caspase-3、caspase-9 和 PARP 觸發(fā)細(xì)胞凋亡。 CCT128930（0-20 μM；24 小時(shí)）可增加 HepG2 細(xì)胞中 ERK 和 JNK 的磷酸化。CCT128930（0-20 μM；24 小時(shí)）可激活 HepG2 細(xì)胞的 DNA 損傷反應(yīng)，其特征是 H2AX、ATM（毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變）、Chk1 和 Chk2[2] 的磷酸化。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：CCT128930（25 或 40 mg/kg；腹腔注射，每日一次或每日兩次，連續(xù) 5 天）在 U87MG 和 BT474 人乳腺癌異種移植中顯示出抗腫瘤活性[1]。 CCT128930 (25 mg/kg) 在 CrTacNCr-Fox1nu 小鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)[1] 組織途徑 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μM) Vss (L) Cl (L/h) AUC0-∞ (µMh) 生物利用度 (%) 血漿 iv 0.95 0.083 6.36 0.25 0.325 4.62 100 血漿 ip 2.33 0.5 1.28 N/A 0.372 1.33 28.8 腫瘤 ip 3.89 1 8.02 N/A 0.06* 25.8 N/A 血漿 po 0.57 0.5 0.432 N/A 0.317 0.392 8.5 *表觀清除率。 MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

熱銷產(chǎn)品：Estrone sulfate (sodium)  | Rhodamine Phalloidin  | Methylprednisolone  | Fumonisin B1  | NCT-503  | Brusatol  | Sodium dichloroacetate  | Thymidine  | Alirocumab  | VD2-d3

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Yap TA et al. Preclinical pharmacology, antitumor activity, and development of pharmacodynamic markers for the novel, potent AKT inhibitor CCT128930. Mol Cancer Ther. 2011 Feb;10(2):360-71.
[2]. Wang FZ, et al. CCT128930 induces cell cycle arrest, DNA damage, and autophagy independent of Akt inhibition. Biochimie. 2014;103:118-125.