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Voxtalisib

MCE 國際站：Voxtalisib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-15900

CAS：934493-76-2

Synonyms：XL765; SAR245409

純度：99.18%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Voxtalisib (XL765) 是一種有效的 PI3K 抑制劑，抑制p110α，p110β，p110γ 和 p110δ，IC50 分別為 39, 113, 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分別為 160 和 910 nM。

生物活性：Voxtalisib (XL765) 是一種有效的 PI3K 抑制劑，對 I 類 PI3K 具有相似的活性 (IC₅₀s=39, 113, 9 p110α、p110β、p110γ 和 p110δ 分別為 43?nM，也抑制 DNA-PK（ IC₅₀=150?nM) 和 mTOR (IC₅₀=157?nM)。 Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC₅₀ 分別為 160 和 910 nM。 IC50 和目標：IC50：39 nM (p110α)、113 nM (p110β)、9 nM (p110γ)、43?nM (p110δ)、150?nM (DNA-PK)、157?nM (mTOR)^{[ 1]}
IC50：160 nM (mTORC1)，910 nM (mTORC2)^[2] 體外： Voxtalisib (XL765) 對 I 類 PI3K 亞型 p110α、p110β、p110δ 和 p120γ 顯示出有效的抑制活性，IC₅₀ 分別為 39、110、43 和 9 nM。在不同濃度的 ATP 下測定 Voxtalisib 抑制 PI3Kα 的 IC₅₀ 值，表明 Voxtalisib 是一種具有平衡抑制常數 (K_i) 值的 ATP 競爭性抑制劑13納米。 Voxtalisib 還在免疫復合物激酶測定和 PI3K 相關激酶 DNA-PK 中抑制 mTOR（mTORC1 和 mTORC2 的 IC₅₀ 分別為 160 和 910 nM）和 PI3K 相關激酶 DNA-PK（IC_{50< /sub> 值為 150 nM)。相反，Voxtalisib (XL765) 對 III 類 PI3K 液泡分選蛋白 34（VPS34；IC50 值為 ~9.1 μM）具有相對較弱的抑制活性。與其對純化的 PI3K 蛋白的抑制活性一致，SAR245409 抑制 PC-3 和 MCF7 細胞中 EGF 誘導的 PIP3 產生，IC50 分別為 290 和 170 nM .通過基于細胞的 ELISA 評估 Voxtalisib 對 PC-3 細胞中 EGF 刺激的 AKT 磷酸化和非刺激的 S6 磷酸化的影響，檢查 Voxtalisib 抑制 PI3K 下游關鍵信號蛋白磷酸化的能力。 Voxtalisib 抑制這些活性，IC50 分別為 250 和 120 nM。在 MCF7 和 PC-3 細胞中，Voxtalisib 抑制增殖（通過 BrdUrd 摻入監測），IC50 分別為 1,070 和 1,840 nM。為了進一步表征 Voxtalisib 對腫瘤細胞生長的影響，使用了一種在 14 天內監測 PC-3 和 MCF7 細胞在軟瓊脂中不依賴貼壁生長的測定。 SAR245409 抑制集落生長，在 PC-3 細胞中的 IC50 值為 270 nM，在 MCF7 細胞中為 230 nM^[2]。 體內：口服 Voxtalisib (XL765) 會導致腫瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的劑量依賴性降低，最大抑制率為 84% 4 小時時 30 mg/kg 的 S6 磷酸化。從 4 小時時間點得出的劑量反應關系預測 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的 50% 抑制發生在 19 mg/kg 的劑量（pAKT^T308 和 pAKT^{S473< /sup>)、51 毫克/千克 (p-p70S6K) 和 18 毫克/千克 (pS6)。服用 30 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后，MCF7 腫瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制在 4 小時時最大，達到 61% 至 84%；然而，到 24 小時，抑制水平降低到 0% 到 42%，到 48 小時，抑制作用最小或沒有明顯抑制作用。服用 100 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后，抑制作用也在 4 小時時達到最大 (52%-75%)[2]。}}

體外：Voxtalisib (XL765) 對 I 類 PI3K 亞型 p110α、p110β、p110δ 和 p120γ 表現出強效抑制活性，IC50 分別為 39、110、43 和 9 nM。在不同濃度的 ATP 下測定 Voxtalisib 對 PI3Kα 的抑制 IC50 值，結果顯示 Voxtalisib 是一種 ATP 競爭性抑制劑，平衡抑制常數 (Ki) 值為 13 nM。在免疫復合物激酶測定中，Voxtalisib 還抑制 mTOR（mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分別為 160 和 910 nM）和 PI3K 相關激酶 DNA-PK（IC50 值為 150 nM）。相比之下，Voxtalisib (XL765) 對 III 類 PI3K 液泡分選蛋白 34 (VPS34；IC50 值約為 9.1 μM) 的抑制活性相對較弱。與其對純化的 PI3K 蛋白的抑制活性一致，SAR245409 抑制 PC-3 和 MCF7 細胞中 EGF 誘導的 PIP3 產生，IC50 分別為 290 和 170 nM。通過基于細胞的 ELISA 評估 Voxtalisib 對 PC-3 細胞中 EGF 刺激的 AKT 磷酸化和未刺激的 S6 磷酸化的影響，檢查 Voxtalisib 抑制 PI3K 下游關鍵信號蛋白磷酸化的能力。Voxtalisib 抑制這些活性的 IC50 分別為 250 和 120 nM。在 MCF7 和 PC-3 細胞中，Voxtalisib 抑制增殖（通過 BrdUrd 摻入監測），IC50 分別為 1,070 和 1,840 nM。為了進一步表征 Voxtalisib 對腫瘤細胞生長的影響，使用一種在 14 天內監測軟瓊脂中 PC-3 和 MCF7 細胞的貼壁非依賴性生長的測定方法。SAR245409 抑制菌落生長，在 PC-3 細胞中的 IC50 值為 270 nM，在 MCF7 細胞中的 IC50 值為 230 nM[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：口服 Voxtalisib (XL765) 會導致腫瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的劑量依賴性降低，在 30 mg/kg 劑量下，4 小時時 S6 磷酸化的抑制率最高達到 84%。劑量反應關系源于 4 小時時間點，預測在 19 mg/kg（pAKTT308 和 pAKTS473）、51 mg/kg（p-p70S6K）和 18 mg/kg（pS6）劑量下 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制率為 50%。在 MCF7 腫瘤中，30 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后 4 小時對 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制達到最大值，達到 61% 至 84%；然而，24 小時內抑制水平會降至 0% 至 42%，48 小時內抑制程度極小或沒有抑制。服用 100 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后，抑制也在 4 小時內達到最大值（52%-75%）[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[2] 體內藥效研究在無胸腺裸鼠身上進行。腫瘤細胞在含有 10% FBS（PC-3 和 OVCAR-3 細胞為 20%）、青霉素-鏈霉素和非必需氨基酸的 DMEM 中培養，培養溫度為 37°C，濕度為 5% CO2。在第 0 天，通過短暫胰蛋白酶消化收獲細胞，將 1 至 5×106 個細胞置于 0.1 mL 冰冷 Hanks 平衡鹽溶液中，皮下植入（OVCAR-3）或皮內植入（MCF7 和 U-87 MG），植入雌性無胸腺裸鼠的后側。在 MCF7 模型中，在腫瘤細胞植入時，在頸背皮下植入雌激素顆粒 (IRA)。以同樣的方式收獲總共 3×106 個 PC-3 細胞，并將其皮下植入 5 至 8 周齡雄性裸鼠的后腹。每周用卡尺監測腫瘤生長情況，直至分期和開始給藥。在給藥期間，評估體重和腫瘤重量。Voxtalisib (XL-765) 配制在無菌水/10 mM HCl 或水中，并以 10 mL/kg 的劑量體積通過口服管飼法按指示劑量和方案給藥。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：使用細胞增殖 ELISA 溴脫氧尿苷化學發光試劑盒評估細胞增殖。使用 ATP 生物發光測定法評估細胞毒性，如下所示：將 PC-3、MCF7、A549、LS174T、MDA-MB-468、U87-MG 和 OVCAR-3 細胞分別以 7×103、1.5×104、6×103、7×103、7×103、6×103、1.5×104 個細胞/孔的密度接種到 96 孔微量滴定板的培養基中，在 37°C、5% CO2 下孵育 18 小時，然后用含有 0.3% DMSO 的最終濃度的培養基中對化合物進行連續稀釋處理。每個化合物濃度使用三個重復孔。對照孔在培養基中接受 0.3% DMSO。將培養物在 37°C、5% CO2 下再孵育 24 小時，然后使用 ViaLight HS Kit[2] 檢測細胞活力。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：p110γ 9 nM (IC50) p110α 39 nM (IC50) p110δ 43 nM (IC50) p110β 113 nM (IC50) mTOR 157 nM (IC50) mTORC1 160 nM (IC50) mTORC2 910 nM (IC50) DNA-PK 150 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Garcia-Echeverria C, et al. Drug discovery approaches targeting the PI3K/Akt pathway in cancer. Oncogene. 2008 Sep 18;27(41):5511-26.
[2]. Yu P, et al. Characterization of the activity of the PI3K/mTOR inhibitor XL765 (SAR245409) in tumor models with diverse genetic alterations affecting the PI3K pathway. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1078-91.