MCE（MedChemExpress）是國內科研化學品和生物活性化合物供應商。截至 2024 年 6 月 31 日，MCE 產品已被 Cell, Nature, Science 等共 3,078 家學術期刊所引用，發表的文獻共 43,000+ 篇，其中包括 225 篇 CNS 期刊文獻！
2024 年 6 月 MCE 單月收錄文章 840 篇，文章影響因子 (IF) 總和高達 5,900+，其中，IF≥20 分的文獻共 21 篇 (圖 1)。
圖 1. 2024 年 6 月引用 MCE 產品發表文獻的影響因子分布情況。
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本期小 M 在本次促進獎 6 月投稿中為大家精選了 4 篇引用 MCE 產品在免疫及炎癥方向的研究文獻，一起來看下吧！
近期，浙江大學醫學院免疫研究所曹雪濤團隊在期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=40.8) 上發表了題為 “Eosinophils promote CD8+ T cell memory generation to potentiate anti-bacterial immunity"的研究[1]。
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嗜酸性粒細胞：
• Eosinophils, 是粒細胞 (一類細胞質中包含顆粒體的白細胞) 中含有嗜酸性顆粒的一種。
• 細胞毒性效應細胞: (1) 在宿主對蠕蟲感染 (可借助抗體和補體黏著在蠕蟲上，釋放顆粒內所含酶類，損傷蟲體) 和 (2) 過敏性疾病的炎癥反應 (當嗜堿性粒細胞被激活時，釋放催化因子，使嗜酸性粒細胞聚集于該病變局部，進而發揮作用) 中起關鍵作用。(3) 研究表明，嗜酸性粒細胞可與淋巴細胞等相互作用以調節其在免疫防御中的功能。
• 正常人體中的嗜酸性粒細胞一般占白細胞總數的 0~1%，超過此數則為嗜酸性粒細胞增多癥，通常意味著機體功能異常或是疾病。
CD8+ T 細胞：
• 屬于 T 細胞的一種，又稱細胞毒性 T 細胞，可以殺死癌細胞、受病毒感染的細胞，以及其他受損細胞。
• 大多數會表達 T 細胞受體 (T cell receptor，TCR)，此受體可以識別癌細胞和病毒中特定的抗原，胞內抗原會與第一型 MHC 分子(Major histocompatibility complex，組織相容性復合體；一個基因家族，其編碼產物--主要組織相容性抗原，是抗原提呈和T細胞活化分子，與免疫應答及免疫調節密切相關) 結合，并被帶到細胞表面，以利于 T 細胞辨識。T 細胞一旦透過T細胞受體辨識出特定的抗原，便會摧毀該細胞。
• 急性感染期間，典型的 CD8+ T 細胞反應通常分為三個階段：擴張、收縮和記憶產生。
• CD8+ 記憶 T 淋巴細胞對于抵抗病毒和胞內寄生菌的再次入侵十分重要，研究表明，CD8+ T 細胞與其他免疫細胞亞群之間的通訊會調節不同群體的記憶性 CD8+ T 細胞的產生。
該文章研究了嗜酸性粒細胞在記憶 T 細胞生成中的新輔助作用，并為通過靶向嗜酸性粒細胞和相關細胞因子來增強疫苗功效提供了新的思路。
為了弄清楚嗜酸性粒細胞對 CD8+ T 細胞命運和反應的影響，作者利用缺乏嗜酸性粒細胞的 ?dblGATA-1 小鼠，并通過向 WT 和 ?dblGATA-1 小鼠腹膜內 (ip) 注射 Lm. -OVA 建立原發性和繼發性感染模型 (圖 2)。
研究發現：
嗜酸性粒細胞缺乏會損害記憶性 CD8+ T 細胞的生成；
嗜酸性粒細胞缺乏會削弱感染時的 CD8+ T 細胞反應：?dblGATA-1 小鼠在原發感染后的所有三個階段均表現出抗原特異性 CD8+ T 細胞反應受損，并且在繼發感染后 CD8+ T 細胞回憶反應有缺陷。
嗜酸性粒細胞缺乏會增強 CD8+ T 細胞凋亡并使感染后小鼠的存活率降低。反之，嗜酸性粒細胞衍生的細胞因子如 IL-4，可抑制感染后的抑制 Lm 感染后JNK/Caspase-3 介導的 CD8+ T 細胞凋亡，促進體內記憶性 CD8+ T 細胞生成。
總之，該研究表明，嗜酸性粒細胞通過 IL-4 介導的細胞凋亡抑制在促進細菌感染期間記憶 CD8+ T 細胞的形成中發揮關鍵作用。其揭示了記憶 CD8+ T 細胞形成的其他機制，并可能促進更有效的疫苗以及基于 T 細胞的抗感染和癌癥免疫療法的開發。
引用 MCE 產品：
2024 年 5 月 20 日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海免疫研究所在期刊Immunity (IF=16.6) 在線發表 Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance 的研究。
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知識鏈接：
(1) 代謝調節因子：代謝調節因子是指在生物體內參與調節代謝途徑的蛋白質或分子，它們控制著代謝反應的速率和方向，以維持生物體內環境的穩定。
(2) LKB1：LKB1 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，作為細胞代謝的關鍵調節因子，在多種細胞類型中通過代謝編程來調節免疫細胞的功能。
(3) ILC2：ILC2 是先天淋巴細胞的一種，它們在組織中發揮免疫調節作用，特別是在促進2型免疫反應和維持組織穩態方面。
(4) PD-1：PD-1，即程序性死亡蛋白 1，是一種主要表達在活化的T細胞和B細胞表面的抑制性受體，它通過與配體結合來調節免疫反應，防止過度激活導致的組織損傷。
脂肪組織 2 組先天淋巴樣細胞 (ILC2s) 通過維持 2 型免疫和促進脂肪轉化來幫助維持代謝穩態。盡管 ILC2 室的損傷有助于肥胖相關的胰島素抵抗，但其潛在機制尚未闡明。
研究人員發現肥胖小鼠和人類中的 ILC2s 表現出肝激酶 B1 (LKB1) 激活受損。LKB1 基因消融破壞 ILC2 線粒體代謝，抑制 ILC2 反應，導致胰島素抵抗加劇 (圖 3)。從機制上講，LKB1 缺乏通過激活 NFAT 誘導 PD-1 異常表達，NFAT 通過抑制 Bcl-xL 表達而增強有絲分裂。阻斷 PD-1 可恢復小鼠 ILC2s 的正常功能，逆轉肥胖誘導的胰島素抵抗。
圖 3. LKB1 缺陷通過激活 NFAT 誘導異常的 PD-1 表達，進而抑制 Bcl-xL 表達來增強線粒體自噬；阻斷 PD-1 可恢復 ILC2 的正常功能，并逆轉肥胖引起的小鼠胰島素抵抗[2]。
研究發現：
LKB1 信號傳導在小鼠和人類的脂肪組織 ILC2 中受損。
LKB1 缺乏癥會損害 ILC2 功能并促進肥胖相關的胰島素抵抗。
LKB1 通過抑制 PD-1 表達來維持 ILC2 線粒體和效應器功能。
靶向 LKB1-PD-1 軸可能是一種很有前途的代謝性疾病治療方法。
引用 MCE 產品：
2024 年 4 月 23 日，云南農業大學杜云龍團隊在期刊 Nature Communications (IF=14.7) 上發表 Phytoalexin sakuranetin attenuates endocytosis and enhances resistance to rice blast 的研究。
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知識鏈接：
(1) 植物抗毒素：Phytoalexin，是植物產生的一類次級代謝產物，對抗病原微生物，如真菌、細菌和病毒。
(2) 櫻草素
• Sakuranetin，櫻草素是一種主要的酚類植物抗毒素，在多種植物中發揮抗病作用。
• 櫻草素能夠減少多種質膜蛋白和真菌效應子 PWL2 的內吞作用，并通過這種方式提高水稻的抗病性。
(3) 稻瘟病
• Rice blast ，稻瘟病是由真菌 Magnaporthe oryzae 引起的水稻主要病害之一。
• 研究表明，含有 R 基因的水稻品系表現出對稻瘟病的抗性，并且這與 sakuranetin 水平的提高有關。
(4) 效應子
• 植物病理學中，效應子通常指病原體分泌的蛋白質，能夠操縱宿主細胞的生理過程以利于病原體的感染。
• sakuranetin 能夠減少稻瘟病菌效應子 AvrCO39 的積累，這可能是其提高水稻抗病性的一種機制。
植物抗毒素櫻花素具有抗稻瘟病的作用。然而，櫻花素作用的潛在機制仍然難以捉摸。研究人員發現表達抗性 (R) 基因的水稻品系含有高水平的櫻花素，這與質膜 (PM) 蛋白的減弱內吞運輸相關。外源性和內源性櫻花素減弱各種 PM 蛋白和真菌效應子 PWL2 的內吞作用。此外，在用櫻花素處理后，由于稻米 Magnaporthe 攝取到水稻細胞中而導致的無毒蛋白 AvrCO39 的積累減少。網格蛋白介導的內吞 (CME) 的藥理學操作表明該途徑是櫻花素靶向的。
事實上，櫻花素對 CME 的衰減足以傳達對稻瘟病的抵抗力。研究人員的數據揭示了水稻通過增加櫻花素水平和抑制病原體效應子的 CME 來對抗米稻的機制，這與許多主要通過調節轉錄起作用的R基因的作用不同。
圖 4. 表現出減毒 CME 的水稻品系對稻瘟病的抗性增強[3]。
研究發現：
該研究發現表達抗性基因的水稻含有較高水平的櫻花素含量，減弱了質膜蛋白的胞吞。外源和內源性櫻花素抑制了各種質膜蛋白和真菌效應蛋白 PWL2 的胞吞。
用櫻花素處理后，稻瘟病菌的無毒蛋白 AvrCO39 在水稻細胞內的積累顯著減少，發現櫻花素抑制水稻胞吞依賴于網格蛋白介導的胞吞途徑 (CME)。
引用 MCE 產品：
2024 年 1 月 2 日，武漢同濟醫院在期刊 Free Radical Biology and Medicine (IF= 7.1) 發表 P21 resists ferroptosis in osteoarthritic chondrocytes by regulating GPX4 protein stability 的研究。
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知識鏈接：
(1) 鐵死亡
• Ferroptosis，是一種新型的細胞死亡方式，與鐵代謝紊亂和脂質過氧化有關。
• 研究發現，P21 通過調節 GPX4 蛋白穩定性在 OA 中發揮抗鐵死亡作用。
(2) 骨關節炎
• Osteoarthritis（OA）是一種常見的關節疾病，特征是軟骨退化和關節炎癥。
• 研究表明，P21 在 OA 患者的軟骨中高表達，并且 P21 的敲除加劇了 OA 小鼠模型的軟骨退化。
(2) M1 型泛素化
• M1 型泛素化是一種特殊的泛素化形式，涉及在蛋白質的賴氨酸殘基上形成泛素鏈。
• 研究中發現，P21 顯著影響了 GPX4 到 LUBAC 的招募，并調節了 GPX4 上 M1 型泛素化的水平。
鐵死亡參與骨關節炎 (OA) 的發病機制，而抑制軟骨細胞鐵死亡對骨關節炎有有益的作用。然而，OA 中鐵死亡的分子機制仍有待闡明。據報道，P21 是一種衰老指標，可抑制鐵死亡，但 P21 與 OA 中的鐵死亡之間的關系尚不清楚。該研究旨在研究 P21 在 OA 軟骨細胞中的表達和功能，以及 P21 在軟骨細胞鐵死亡調控中的參與。
圖 5. P21 通過調節 GPX4 的穩定性在 OA 中發揮重要的抗鐵死亡作用[4]。
研究發現：
P21 在 OA 患者和 DMM 誘導的 OA 小鼠軟骨中高表達。
P21 缺乏使軟骨細胞對鐵死亡敏感，鐵死亡與脂質過氧化物的積累有關。
P21 通過調節 GPX4 蛋白穩定性在 OA 中發揮抗鐵死亡作用，且該調節與 NRF2 無關。
P21 影響了 GPX4 向 LUBAC 的募集，并調節了 GPX4 上 M1 連接的泛素化水平。
引用 MCE 產品：
MCE 中國 2024 第九屆生命科學研究促進獎
活動時間：2024 年 1 月 1 日 - 2024 年 12 月 31 日
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參考文獻：
[1] Zhou, Jun et al. “Eosinophils promote CD8+ T cell memory generation to potentiate anti-bacterial immunity." Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 43. 28 Feb. 2024.
[2] Sun, Jiping et al. “Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance." Immunity vol. 57,6 (2024): 1289-1305.e9.
[3] Jiang, Lihui et al. “Phytoalexin sakuranetin attenuates endocytosis and enhances resistance to rice blast." Nature communications vol. 15,1 3437. 23 Apr. 2024.
[4] Zheng, Zehang et al. “P21 resists ferroptosis in osteoarthritic chondrocytes by regulating GPX4 protein stability." Free radical biology & medicine vol. 212 (2024): 336-348.
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