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IgG抗體四種亞型生理特性

時間:2024/10/21閱讀:278
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IgG抗體有4種亞型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4,盡管二硫鍵的位置和數目不同,但4種亞型抗體的空間結構很相似,含量依次減少。


1.IgG1生理特性:

IgG1是血漿中含量zuì多的一種亞型。它是腫瘤免疫治療中zuì具潛力的亞型,而且由于人IgG1也能夠有效結合鼠源Fcγ受體,因而在小鼠體內模型中也能夠觀察到明顯的效果。同時由于這種有效結合,其在體內的血清半衰期時間較久。從工業化角度看,IgG1能夠在雜交瘤細胞(CHO)中高表達并可用高效經濟的方式進行純化(Protein-A),同時具有較高的穩定性。這些特征都決定了IgG1是一種比較理想的可工業化生產(GMP)的抗體。IgG1是現階段最常被使用的Fc亞型,科學家在此基礎上通過Fc工程化策略來優化其功能特性,穩定性和藥代動力等特征。


2.IgG2生理特性:

IgG2主要用來中和抗原或阻斷受體配體的結合,其CDC和ADCC效應表現非常弱,在早期基于其上市的僅為EGFR抗體。但隨著免疫檢查點研究的興起,越來越多的基于IgG2的藥物進入臨床并上市, IgG2雖然和C1q的結合比較弱,但當抗原或抗體溶度較高時仍舊可以引發CDC效應,同時IgG2是weí一可以結合FcγRIIa (CD32a)的亞型,而且這種結合可以通過單核苷酸多態性(SNP)進行調節,這種多形性可影響IgG2的功能活性。因而FcγRIIa高親和力變異體(131-His)經髓系細胞介導后可誘導Anti-CD3-IgG2介導的T細胞活化和增殖。不僅如此,人IgG2 EGFR抗體(panitumumab)能夠通過髓系細胞介導ADCC效應。


3.IgG3生理特性:

IgG3有一個延長的鉸鏈區域,其核心鉸鏈區有11對二硫鍵,因此對于蛋白酶切割不穩定。IgG3與FcγRs的結合能力zuì強,能引發ADCC和ADCP,且CDC效應比IgG1更強。但IgG3的半衰期更短,其R435不同于其他IgG分子的H435,這影響了其與FcRn的結合,考慮到藥代動力學需要更頻繁的給藥,因而很少選擇用來開發抗體藥物。同時從經濟角度來看,IgG3抗體無法用現階段工業化常用的Protein-A來進行純化,且易形成多聚體,這無疑會大大增加純化成本,這進一步抑制了基于此亞型的抗體開發。


4.IgG4生理特性:

IgG4分子的鉸鏈區較短,且其與FcγRI(CD64)之外的FcγRs結合較弱。IgG4分子不能引起CDC和NK細胞介導的ADCC,但是能引起巨噬細胞介導的ADCP。在體內,IgG4分子會經歷Fab-arm交換的過程,從而形成半分子以及雙特異的功能單價的抗體,這可能解釋IgG4在健康人和疾病患者中生物和病理生理學性能。這種性狀為開發雙特異性抗體提供了一種新的思路。但S228P能夠穩定IgG4分子,阻止半分子的形成。以免疫檢驗點抑制劑為例,PD-1/PD-L1通路理論上是以PD-1抗體或者PD-L1抗體阻斷該通路,解除對T細胞等的抑制,從而殺死細胞。該作用機制不同于以往抗癌抗體等依賴ADCC活性等殺死細胞的機制,因此PD-1抗體Opdivo、Keytruda在設計時采用了ADCC活性弱的IgG4亞型,PD-L1抗體Tecentriq采用了IgG1亞型但采用抗體工程去除了糖基化,亦沒有ADCC活性。


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