圖1. 摻雜不同濃度鋯（Zr）（0、18、38、58、68、78%）的 ZrNPs 的表征和水降解行為

研究者通過改進的高溫共沉淀法，合成了一系列不同鋯（Zr）摻雜濃度的稀土納米粒子。這些納米粒子在水相中表現出優異的長波發射、高量子產率和可調的生物降解時間。

隨著Zr摻雜濃度的增加，納米顆粒的形貌由圓形過渡到方形，尺寸呈現出由大到小的趨勢。實驗結果顯示，78% ZrNPs的熒光強度比1，2-二氯乙烷（DCE）中的IR-26高出61.3倍，表明其具有較高的近紅外熒光量子產率。此外，通過將 Ho3+和 Tm3+代替Er3+作為鋯基基質中的激活劑，進一步優化了納米顆粒的近紅外發射性能。動態光散射（DLS）分析顯示，不同Zr摻雜濃度的納米顆粒具有不同的水合粒徑。值得注意的是，當Zr含量超過58%時，納米顆粒開始顯示出降解性。其中，78% ZrNPs的降解性能顯著，在168 h內降至初始亮度值的10%以下。

圖2. 68%和78% ZrNPs的體內神經成像

研究者將68%和78% Zr摻雜的ZrNPs應用于神經節內神經注射，并觀察到所需的NIR-II熒光強度。結果顯示，78% ZrNPs的熒光強度在24小時內下降至0，而68% ZrNPs的熒光強度仍可檢測到。此外，研究者還研究了直接給予劑量對68%或78% ZrNPs降解率的影響。結果表明，相同劑量的ZrNPs中，Zr摻雜濃度越高，熒光強度下降越快，降解速度更快。

根據實驗結果，當Zr摻雜濃度較高時，合成體系主要產生可降解的Zr基納米顆粒而不是不可降解的Y基納米顆粒，導致降解速度更快。同時，低給藥劑量下ZrNPs表面與水的接觸更多，導致更容易降解。考慮到足夠的熒光強度和適當的降解時間窗，用于后續神經成像的78% ZrNPs濃度被確定為300mg/mL。

圖3. 78%的ZrNPs、YNPs和ICG的神經成像

這項研究通過直接給予小鼠坐骨神經78% ZrNPs、YNPs或ICG，比較了不同時間點的NIR-II熒光成像。結果顯示，78% ZrNPs的熒光歸一化強度隨著時間的延長而降低，并在8小時后達到初始值的0.02，表明78% ZrNPs幾乎降解并實現了成像時間窗。同時，研究證明了78% ZrNPs在大鼠坐骨神經中的降解能力。與ICG（FDA批準用于臨床的近紅外染料）相比，78% ZrNPs表現出更高的成像質量和光穩定性。在78% ZrNPs給藥24小時后，解剖的離體小鼠坐骨神經未顯示出NIR-II相機檢測到的熒光，而YNPs和ICG在24小時后仍在神經中顯示出顯著的熒光強度。此外，通過蘇木精-伊紅（H&E）染色檢查，觀察到在直接給予ICG或78% ZrNPs 24小時后，坐骨神經纖維結構均一，證明78% ZrNPs具有良好的生物安全性，對小鼠坐骨神經沒有影響。

圖4. 78% ZrNPs 的多重神經成像以及神經和血管的雙色成像

通過直接給藥并在24小時內觀察，發現ZrNPs導致神經熒光強度逐漸降低且在三次獨立成像之間沒有相互影響。為了優化成像效果并減少背景噪音，科研人員設計并合成了白蛋白逃逸染料IR-808Ac，它能避免與白蛋白結合并加速體外排泄，從而帶來較低的成像背景信號。IR-808Ac和78% ZrNPs可分別響應808nm和980nm激光激發，具備無熒光干擾的雙通道成像特性。合并圖像表明，IR-808Ac在24小時內代謝，允許在沒有信號干擾的情況下對血管和神經進行連續三次雙通道熒光成像。

該研究在物理神經損傷的小鼠模型中，利用78% ZrNPs對神經恢復過程進行了短期和長期的監測。針對輕度損傷（10秒鉗夾），在第七天取出受損神經進行H&E染色，結果接近正常神經，證實輕度損傷可在7天內基本恢復正常。進一步地，研究者模擬了更嚴重的損傷（30秒或60秒）并同樣施用ZrNPs進行長期監測。結果顯示，嚴重損傷組的熒光神經長度在7天后開始減小并在第21天達lowest，表明小鼠未能從此類損傷中恢復且可能存在惡化跡象。

總結：通過利用新型可生物降解的納米探針，該研究可以實現可編程的生物降解時間。這使研究者能夠更好地了解神經系統的結構和功能，為神經疾病的早期診斷和治療提供強有力的支持。該納米探針可以幫助臨床醫生了解神經損傷的具體類型，并計劃適當的手術或非手術干預，以實現功能恢復。

參考文獻

X. Zheng, Y. Du, Z. Dang, K. Lan, G. Liu, J. Ren, X. Wang, S. Zhu, Biodegradable Near-Infrared-IIb Rare-Earth Nanoprobe Enables Time-Programmable Neuroimaging. Adv. Funct. Mater. 2024, 2313278

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近紅外二區小動物活體熒光成像系統 - MARS 

NIR-II in vivo imaging system 

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