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浙江大學陸展教授團隊：新型非對稱NNN三齒（CUT）陰離子配體，不可“鈷”量
手性配體的設計與合成是不對稱催化中挑戰也最行之有效的策略之一。浙江大學陸展教授課題組以“含氮多齒配位、氧化還原活性、非對稱性"的配體設計理念，合成了一系列具有自主知識產權的手性配體(Acc. Chem. Res. 2021,54,2701–2716.)。而亞胺基團被認為是適用于第一過渡金屬的良好氧化還原配體砌塊。然而，僅有少數手性亞胺配體(如Salen配體)被普遍應用于高對映選擇性轉化的反應中，其中大多數手性Salen型或semi-Salen型配體的亞胺部分都帶有手性基團。2016年，受Salen型配體和前期配體設計工作的啟發，陸展課題組在Salen配體醛基部分的苯基側引入噁唑啉作為手性基團，發展了手性亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)配體(Org. Lett. 2016,18,4658-4661)。
圖1 亞胺苯基噁唑啉苯基胺（IPOPA）配體的設計理念
該類三齒陰離子配體具有許多潛在優勢：
1)中心氮原子與金屬形成σ-共價鍵在反應中不易解離，其金屬絡合物表現出更強的熱穩定性，這對于高效的不對稱金屬催化反應非常重要。
2)該類非C2對稱的NNN三齒配體具有更多的可修飾位點，對其位阻及電子效應的改造能為不對稱催化帶來更多可能。
3)金屬絡合物單晶結構表明該類配體中心金屬兩側六元環不在同一平面上，這與一些中性配體(如：Pybox)不同，這種空間結構上的不同也給不同反應的手性調控帶來了更大的可能。
圖2 亞胺苯基惡唑啉苯基胺（IPOPA）配體潛在優勢
近年來，陸展教授課題組發展的這類亞胺苯基噁唑啉苯基胺配體被應用于酮的不對稱硅氫化反應、烯烴的聚合反應、1,3-烯炔的不對稱雙官能團化反應以及鈷催化不對稱自由基偶聯反應等多種轉化中。
01
鈷催化芳基酮的不對稱硅氫化反應
2016年，浙江大學陸展課題組報道了亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)配體，并將其應用于鈷催化芳基酮的不對稱硅氫化反應中。反應能以高達99%ee得到手性醇產物，該反應體系條件溫和，對底物官能團容忍性好，催化劑用量可降低至0.5 mol%，放大到克級規模時，對反應的ee值沒有影響。于此同時，陸展課題組還提出了反應過程中的立體化學模型，可以預測產物的絕對構型和解釋反應中部分底物不參與反應的現象(Org. Lett. 2016,18,4658-4661)。
圖3 鈷催化芳基酮的不對稱硅氫化反應
02
鈀催化烯烴的聚合反應
2019年，中國科學院長春應化所白晨曦課題組合成了亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)配體連接的氯化鈀(II)配合物(IPOPA-PdCl)，并將其用于降冰片烯和5-乙烯基-2-降冰片烯的乙烯基共聚反應中(Polymer2019,172,196–204.)。他們開發的方法能夠以超高的Tg得到穩定的熱固性材料，這項工作也為適用于乙烯基聚合的新型半salen型鈀(II)催化劑的設計提供了經驗。
圖4 IPOPA配體在烯烴聚合反應中的應用
2021年，白晨曦課題組又合成了一系列亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)的氧釩配合物并用紅外光譜和元素分析對其進行了表征(Dalton Trans. 2021,50,16067–16075.)。此外，該課題組也通過X射線衍射確定了配合物的分子結構。這些配合物對乙烯聚合表現出高活性(高達1.39×107g molv?1h?1)，并表現出優異的熱穩定性(高達60 °C)。所獲得的聚乙烯具有中等分子量(21.9×104至66.4×104g mol?1)，并表現出窄分布(1.91~2.86)和單峰特征。作者還詳細研究了取代基對配體的影響。帶有二異丙基的化合物對乙烯聚合表現出最高的活性，因為鄰位取代基對苯胺的空間位阻可以有效地抑制催化劑的雙分子失活。這一工作為設計新型熱穩定釩催化劑提供了新思路，這也是亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)配體在聚合反應中的又一應用。
03
銅催化1,3-烯炔的不對稱1,4-芳基/炔基化反應
2023年，華中師范大學張國柱和郭瑞課題組將亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)配體應用到銅催化不對稱轉化中(ChemCatChem.2023,e20230069)，將廉價、易得、高反應活性的二芳基碘鎓鹽作為芳基自由基的前體，開發了一種銅催化的1,3-烯炔的不對稱1,4-芳基/炔基化反應。該項工作的成功在于使用了亞氨基苯基噁唑啉基苯胺(IPOPA)作為手性配體。反應體系中各種炔烴、1，3-烯烴和二芳基碘鎓鹽表現出良好的兼容性，為構建高對映體選擇性四取代的軸向手性丙烯化合物提供了一種有效的方法。這也是使用IPOPA配體實現高選擇性不對稱轉化的又一實例。
圖5 銅催化1,3-烯炔的不對稱1,4-芳基/炔基化反應
04
鈷催化α-溴代酮對映匯聚式Negishi偶聯反應
自由基型不對稱催化，因其經歷高活性的類平面型自由基中間體，控制反應的立體選擇性具有極大挑戰。開發高效的手性配體及催化體系是實現高對映選擇性自由基轉化的一個主要策略。
近日，陸展課題組實現了該類配體在鈷催化的不對稱自由基偶聯反應中的高對映選擇性轉化，實現了一例鈷催化α-溴代酮的對映匯聚式Negishi偶聯反應。其中對亞胺苯基噁唑啉苯基胺(IPOPA)配體上電子效應的修飾是實現該反應高選擇性轉化的關鍵(DOI:10.1021/jacs.3c09807)。
圖6 鈷催化α-溴代酮對映匯聚式Negishi偶聯反應
該體系官能團兼容性良好，且可以容忍含有β-仲烷基和叔烷基取代及芳基鄰氟取代的大位阻底物。
圖7 挑戰性底物及官能團化底物
為了闡明可能的反應機理，作者進行了較為詳細的機理探究。自由基捕獲實驗表明反應可能經歷自由基中間態。動力學實驗表明反應對于鹵化物、鋅試劑及鈷催化劑均成一級反應。結合配體上吸電子效應越強反應速率越快的現象，作者提出還原消除可能是決速步驟。隨后作者對不同電子效應配體進行了氧化還原電位(C-V曲線)測試，并對不同配體催化反應的初始速率進行測試。實驗結果表明配體的氧化電位和反應的初始速率呈一定的線性關系，這也佐證了作者對于還原消除是決速步驟的假設。
圖8 配體的氧化還原電位對比
作者對反應的預催化劑進行了X-ray單晶衍射表征，單晶結構表明IPOPA鈷絡合物中兩個六元環不在同一平面上，這與之前報道的PyBox金屬絡合物不同，這種更加柔性的結構可能是該反應能容忍大位阻底物的原因。
圖9 IPOPA-M和PyBox-M的對比
陸展教授，博士生導師
2003年畢業于浙江大學化學系，獲理學學士學位;2008年畢業于浙江大學化學系，獲理學博士學位;2008-2012年美國威斯康辛大學麥迪遜分校化學系博士后。2012年底加入浙江大學化學系，并被聘為特聘研究員、課題組長、博士生導師。2018年底晉升為教授，兼任浙江大學化學前瞻技術中心獨立PI。
陸展博士主要從事于基于手性配體設計的地球豐產過渡金屬高選擇性催化和可見光催化反應研究。
基于廉價金屬原子半徑較小、價態、自旋態和配位模式易變等特點，已設計和構建了一系列適合鐵、鈷的新型非C2對稱含氮三齒手性配體及其鈷、鐵配合物，并將其應用于鐵、鈷催化烯烴的不對稱氫官能團化反應，解決了一些貴金屬催化劑無法實現的挑戰性難題，例如大宗化學品1-丁烯的高選擇性不對稱硅氫化和胺氫化等反應。這些結果為解決豐產金屬催化反應的催化效率及選擇性控制等關鍵科學問題提供了一些新思路和新方法。利用可見光催化劑有效的單電子氧化還原和能量轉移能力，發展新型自由基反應并實現其不對稱轉化。
陸展博士在J. Am.Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem，Nature Communications等國際著名學術期刊上發表論文90余篇，被他引5000余次，撰寫英文章節2章，獲授權中國發明10余項;曾獲國家優秀青年科學基金、Thieme Chemistry Journal Award等資助和榮譽。
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參考文獻
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4.R. Wu,; Z. Niu, L. Huang,; Y. Yang,; Z. Xia,; W. Fan,; Q. Dai,; L. Cui,; J. He and C. Bai. Thermally Stable Vanadium Complexes Supported by The Iminophenyl Oxazolinylphenylamine Ligands: Synthesis, Characterization and Application for Ethylene (co-)polymerization.Dalton Trans.2021,50,16067–16075.
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7.陸展*，陳旭，一種手性含亞胺噁唑啉胺類的化合物及其制備方法[P].中國：2016100163686，2017.