藥品穩定性考察對于藥品生產企業中非研發人員來說，我們應當如何認識、理解藥品穩定性問題？

一、藥品商業批生產階段，穩定性分析的目的和工作內容是什么？

對于非研發人員的我們來說，在我們手中生產的，和我們面對的是商業批藥品，它們的有效期已經有了，是不能隨意改變的，如要改變，則需要上報藥監局批準才可以的。（比如，4、5年前，我們的頭孢拉定顆粒，原有效期是3年，但發現，含量在2年多時，就低于下限90%了，所以，經報備后縮短為現在的2年。）

1、商業批生產階段，我們做穩定性分析的目的是什么？

1.1、對已有的有效期，是否適合，進行校驗，以規避風險；如上面的“頭孢拉定顆粒”例子。

1.2、對穩定性很好的藥品，可考慮延長其有效期，以提高企業經濟效益和質量聲譽；

1.3、在缺少研發階段穩定性數據和資料的情況下，建立每個藥品的基礎“穩定性”圖譜；

1.4、為商業批生產過程中，變更原輔料品種或增加供應商，提供可比較標準和數據，以便備案；

1.5、為商業批生產過程中，出現中等及以上級偏差時，評估其對偏差批質量的影響程度，是否可以放行；

1.6、為商業批生產管理中，研究分析產品批次之間，是否穩定，是否有顯著性差異，是對工藝驗證，再驗證，以及持續性工藝驗證，對產品是否穩定，是否受控，的延續和深入；更是證明的方法；

注：2010版GMP　第231條持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。

2、商業批生產階段，我們做穩定性分析的工作內容有哪些？

2.1、根據GMP要求，每年每個品種，至少留一批，做持續性穩定性考察；

2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，馬上讓人產生“八股”的情緒，其實，也就是干這個活必須要考慮的幾個方面問題，考慮不到，就可能得不到科學合理的結果，當然這個結果或許是預期的，或許是不想要的，處理起來很麻煩的）至少要涵蓋８方面內容：

1、每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數；

2、相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法；

3、檢驗方法依據；

4、合格標準；

5、容器密封系統的描述；

6、試驗間隔時間（測試時間點）；

7、貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規定的長期穩定性試驗標準條件）；（比如我們現在碰到的“陰涼”貯存產品的長期穩定性試驗目前是放在陰涼留樣室內，而不是藥典要求的標準條件問題。）

8、檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由。

2.3、定性數據出來后，進行分析與評估，以判定，相應產品有效期是否適合，質量是否持續穩定；相應的質量標準或工藝是否需要變更調整。

藥品穩定性考察

二、穩定性分析的法規依據有哪些？

1、《中國藥典》四部 2015年版（9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則）

2、2010年版GMP（第10章　第3節 持續穩定性考察）

3、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》2015年2月5日

4、《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》2008年

5、ICH　Ｑ1Ａ、　Ｑ1Ｂ、　Ｑ1Ｃ、　Ｑ1Ｄ、　Ｑ1Ｅ

以上標準中第3項是zui近的，要求與ICH很相近，同時，也能反映國家局的指導方向與思路。

三、穩定性分析的工具有哪些？

1、EXCEL (散點圖/趨勢線；數據分析/回歸；數據分析/方差分析；)

2、MINITAB 17 (回歸/穩定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協助/能力分析；)

四、穩定性分析的方法與步驟：

五、

穩定性分析輸出數據的含義與討論：

2、當R-sq（擬合優度、調整、預測）值小時，如何理解？怎么辦？

擬合優度指標，是反映，經回歸分析后，擬合所得的模型（回歸方程），能反映數據間差異的多少，如上例所示預測為26.98%，則說明該回歸方程，只能反映26.98%的數據差異情況，這樣，可能還有影響數據差異的因素沒有找到。

 如，目前困擾我們中藥清膏微生物問題，從持續的時間（108天）和數據量（75組）來講，已經可以反映出一些問題，也能得到初步結論，如下圖所示：

A、需氧菌在低溫冷庫中貯存，隨著時間的延長，其數量是下降的；

B、 商業批次之間是呈顯著性差異的，說明批生產過程控制不穩定，存在異常原因；藥品穩定性考察