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糖尿病如何增加患癌風險？今日Nature
閱讀：1049 發布時間：2018-7-24
白血病細胞從新路徑入侵大腦
《自然》本周在線發表的一項小鼠研究Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system顯示，白血病細胞能夠通過新路徑擴散至大腦。白血病是一種進展很快的癌癥，這一發現或能為白血病治療提供一個新機遇。
急性淋巴細胞白血病（ALL）經常向中樞神經系統轉移。和實體瘤腦轉移不同，ALL僅向不易受到癌細胞浸潤的軟腦膜轉移。盡管ALL各亞型都具有向中樞神經系統轉移的特征，對這種浸潤的統一機制尚不明確。
小鼠體內的人類血癌細胞通過血管外表面轉移到達中樞神經系統。
Frank Winkler
美國杜克大學的Dorothy Sipkins和同事證實了ALL細胞會隨著腰椎或顱骨骨髓與蛛網膜下腔之間血管移動。在此過程中，ALL細胞表達的整合素會介導癌細胞和這些血管的基底膜相結合，而干預這種結合可以減少腦轉移的發生。因此，癌細胞在神經遷移的過程中又開辟了一條新路徑。作者認為，弄清正常血細胞和癌細胞與血管之間的相互作用有助于發現好幾個干預靶點，從而治療中樞神經系統的癌細胞浸潤。
作者還指出，這種*的ALL轉移路線是否與免疫監視或炎癥過程有關還需進一步研究。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0342-5
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論文：Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system
新聞與觀點：A cancer shortcut to the nervous system
代謝產物可燃燒小鼠體內棕色和米色脂肪
《自然》本周在線發表的一篇論Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis稱，代謝產物琥珀酸可以通過此前未發現的體溫調節途徑對小鼠的體溫、能量消耗以及增重產生影響。
能量攝入大于消耗往往會導致肥胖。一般來說，減肥方式主要有兩種：一是減少食物的攝入，降低需要代謝的熱量。二是通過運動等途徑燃燒更多的熱量。而熱量也是米色和棕色脂肪需要的“燃料”。和善于儲存能量、易在肥胖體內堆積的白色脂肪不同，米色和棕色脂肪細胞內含有大量線粒體，這些線粒體在能量分子的不同形成過程中也會產生熱量。對哺乳動物來說，米色和棕色脂肪對調節體溫、御寒具有非常重要的作用，線粒體產熱過程也能燃燒熱量，但研究顯示按需激活米色和棕色脂肪的難度很大。
循環的琥珀酸分子調節卡路里燃燒。琥珀酸進入含大量線粒體的棕色脂肪細胞，由此觸發線粒體產熱，從而燃燒卡路里。
美國丹娜-法伯癌癥研究院的Edward Chouchani和同事篩選了在棕色脂肪中含量較高且含量會在低溫環境中增加的代謝產物，終篩選出了釋放儲存能量過程的中間產物——琥珀酸（succinate）。在肌肉活動如發抖時，琥珀酸會釋放入血，再被米色和棕色脂肪細胞吸收。作者發現，琥珀酸可以使小鼠體內米色和棕色脂肪的局部溫度升高；通過飲用摻有琥珀酸的水，攝入高脂飼料的小鼠成功避免了肥胖。
美國普林斯頓大學的Sheng Hui和Joshua Rabinowitz在一篇相關的“新聞與觀點”文章中指出，進一步驗證琥珀酸是否也能促進人體內的脂肪燃燒將非常有意思，并強調了小鼠與人的差異在于人體內的棕色和米色脂肪相對較少，同時會伴隨年齡增加而減少。作者因此提醒，這種差異可能會讓通過激活棕色脂肪代謝過程來改變熱量消耗的程度受到限制。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0353-2
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論文：Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis
糖尿病與癌癥相關性的潛在分子機制
《自然》本周發表的一項研究Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer表明，高血糖會對5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的水平產生負效應，5hmC是一種會受到癌癥影響的DNA修飾。這一發現或有助于解釋為何糖尿病會增加患癌風險。
糖尿病是一種復雜的代謝綜合征，其特征是血糖水平持續偏高，常伴有嚴重的、有生命危險的并發癥。既往的流行病學研究顯示，糖尿病會增加患癌風險。而高血糖可能是導致糖尿病與癌癥相關性的主要因素。不過，研究人員尚不清楚這種相關性背后的分子機制，也不清楚高血糖如何誘導遺傳或表觀遺傳的變化，并終引發癌癥。
高血糖使5hmC水平失調，而這種調節需要功能性的抑癌基因TET2。
抑癌基因TET2可以催化5mC轉換成5hmC，TET2活性降低則會導致一些癌癥患者的5hmC水平下降。美國哈佛醫學院的石雨江（Yujiang Geno Shi）和同事發現糖尿病患者體內血細胞中的5hmC水平會降低。在不同細胞的實驗中，石雨江和同事發現了一種“磷酸化開關”可以調節TET2的穩定性和5hmC的水平。AMP活化蛋白激酶（AMPK）作為一種重要的營養和能量感受器，能磷酸化TET2并增加其穩定性。而血糖升高會抑制AMPK活性，從而導致TET2穩定性的下降和5hmC水平的降低。
作者的小鼠實驗結果指出，降糖藥物二甲雙胍（metformin）可以通過AMPK-TET2通路抑制腫瘤生長，這一結果為進一步的臨床研究提供了新的思路。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0350-5