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抗體分泌細胞的轉錄信號研究
閱讀：301 發布時間：2018-7-11抗體是免疫系統*的效應分子，抗體提供了直接和長效的保護以免感染，目前大多利用疫苗開發抗體。當 B 細胞遇到抗原，它們改變生理狀態、位置，并且啟動分化過程，終產生抗體分泌細胞（Antibody-secreting cells, ASCs）。抗體分泌細胞是稀有的高度特異性細胞，代表了 B 細胞分化的終階段。抗體分泌細胞由短壽命循環再生的漿母細胞（plasmablasts, PBs）組成，這些漿母細胞產生于次級淋巴器官的免疫反應早期。長壽命的有絲分裂后漿細胞（plasma cells, PCs）駐留在次級淋巴器官中，并且特異性地定位在骨髓中。
B 細胞和抗體在調節體液免疫方面具有*的作用，而病原抗體同時也是某些由 ASCs 的惡性轉化引起的自身免疫疾病的關鍵驅動因素，如系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤。了解和控制 ASCs 的產生、成熟和長期存活的因素對于改善疫苗設計和確定靶向病原 ASCs 的機制至關重要。
成熟的 B 細胞分為三種不同的亞群，濾泡 B 細胞（Fo Bs）、邊緣區 B 細胞（MZBs）、B1 細胞，這些都有利于 ASC 細胞池和循環的血清抗體。邊緣區 B 細胞和 B1 細胞是 B 細胞的特殊類型，它們主要獨立于 T 細胞發揮作用。邊緣區 B 細胞位于脾竇邊緣的側面，在那里與血源性抗原反應，而 B1 細胞定位于腹膜和胸膜腔中，在那里提供針對通過粘膜表面進入的病原體的早期防御線。
在轉錄水平上，激活的 B 細胞成為抗體分泌細胞的分化需要數百個基因表達的協同改變。
這些變化分為兩大類：B 細胞相關轉錄本的丟失，以及抗體分泌細胞基因調控網絡的獲得。
過去十年的研究表明了 B 細胞促進轉錄因子 PAX5、BCL6 和 BACH2 在維持 B 細胞生命中的作用，而另一組不同的三個因子—BLIMP1、IRF4 和 XBP1—則用于消除 B 細胞基因并激活抗體分泌細胞程序。B 細胞與抗體分泌細胞之間明確的轉錄區別是由這些主要調節因子之間的相互拮抗作用維持的，然而外源信號究竟如何發出，比如，對抗原和 T 細胞衍生的輔助分子 CD40L 和細胞因子調節這一過程我們仍然知之甚少。
沃爾特和伊麗莎霍爾醫學研究所和墨爾本大學的科研人員采用了 RNA-seq 技術和 BLIMP1-GFP 報告小鼠品系，可以在體內和體外鑒定所有的 ASCs，以提供 B 細胞終端分化動態特征的全面描述。研究數據支持了 ASC 轉錄信號的由來，完善了對不同來源的成熟 B 細胞、激活刺激、定位、細胞分裂史、組蛋白編碼和 ASC 成熟如何影響這一至關重要的生物學過程的描述。這一分析同時發現了多種新的 B 細胞和 ASC 分化和特異性的潛在調節因子。
終末分化是一個不可逆的過程，導致特異性細胞獲得相應的功能，常常在細胞周期中結束這一過程。在 B 細胞中，至少有三個不同的成熟細胞亞群經過終末分化成為抗體分泌漿母細胞和漿細胞。這些細胞分泌同型和具有親和力的抗體，存在于體內某些部位，具有明顯不同的生命周期。盡管存在這些表型差異，研究數據顯示，研究中調查的所有的 ASC 共有一個普遍的轉錄信號，不同于所有 B 細胞亞群的轉錄信號。對 ASC 轉錄信號分析表明，新表達基因的主要功能類編碼蛋白涉及免疫球蛋白的轉錄、翻譯、胞內運輸和糖基化修飾。該數據極大程度上證實了已知的 B 細胞、GC B 細胞和 ASC 命運驅動因子的特異性表達模式，但是這些數據也同樣鑒定了一些具有平行表達模式的其他轉錄調節因子。
作者從經歷了特定分裂次數的細胞中收集了轉錄數據，證實在每個細胞周期中，活化的 B 細胞獲得與 ASC 更加近似的轉錄程序。觀察到的與 B 細胞分化為 ASC 有關的明顯的轉錄變化同樣被證明在核染色質中同時改變。在人類 B 細胞中，含有超級增強子的基因包括這些編碼 PAX5, BACH2, IRF8 和 c-MYC 的基因，它們在終末分化過程中都被強烈下調。與此相反，多發性骨髓瘤與一些 B 細胞超級增強子的不適當維持相關，包括與 MYC 相關的區域。與此相一致，研究中發現，在 ASC 分化過程中沉默的那些基因含有豐富的超級增強子基因，表明這是一個使 ASC 形成的關鍵過程。
研究中確定了許多成熟的 B 細胞群的轉錄組和小鼠漿細胞分化的階段；提供了分泌抗體細胞的轉錄信號，強調了 B 細胞與漿細胞之間明顯的轉錄劃分，并能夠在位置和成熟度的基礎上劃定 ASC。基因表達的改變與細胞分裂史和寬松的組蛋白修飾相關，其中包含多種之前未涉及 B 細胞分化的調節因子。這些結果突出并擴展了指導 B 細胞終末分化和抗體產生的核心程序。
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