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CRISPR/Cas系統是細菌獲得性免疫的重要組成部分，由Cas核酸酶和兩種單獨的RNA成分組成，即可編程crRNA（CRISPR RNA）和固定的TracRNA（反式激活crRNA）。

2012年，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發現Cas9可以當作DNA切割工具，CRISPR/Cas9技術才真正開始受到廣泛關注。

CRISPR/Cas9調控機制

1、CRISPR的轉錄：CRISPR被轉錄成一條長RNA(pre-crRNA)，包含了重復序列和間隔序列。

2、tracrRNA的轉錄：tracrRNA轉錄成tracrRNA。

3、CRISPR/Cas9復合物的成熟：tracrRNA與pre-crRNA結合，經過外源RNase III的剪切，Cas9也參與crRNA成熟。tracrRNA與crRNA融合即sgRNA，并與Cas9結合。

4、靶標識別：CRISPR/Cas9復合物掃描入侵的DNA，尋找與crRNA間隔序列互補的序列。識別過程中，crRNA的間隔序列與目標DNA（即gRNA）的特定序列（原間隔短回文重復序列鄰近基序，PAM）配對。

5、DNA切割：一旦找到匹配的序列，核酸酶Cas9就在PAM位點附近切割DNA雙鏈。核酸酶Cas9有兩個核酸酶結構域，HNH結構域切割DNA的一條鏈，RuvC結構域切割另一條鏈。

6、DNA修復：細菌或細胞通過非同源末端連接(NHEJ)或同源定向修復(HDR)機制修復DNA斷裂。NHEJ通常會導致插入或缺失(indels)，而HDR可以精確修復DNA，如果提供了修復模板的話。

注：CRISPR/Cas9系統的調控：在自然狀態下，CRISPR/Cas9系統的激活是被動的，一旦crRNA與Cas9結合，系統就處于待激活狀態。可以通過設計特定的gRNA來調控CRISPR/Cas9系統，使其靶向特定的基因序列。

圖1 CRISPR/Cas9調控[1]

圖2 CRISPR/Cas9剪切后的DNA修復[1]

CRISPR/Cas9的基因調控

CRISPR/Cas-9介導的基因組編輯已成為治療開發和生物醫學研究中一項潛在的創新技術。CRISPR/Cas9技術由于其靈活性、簡單性、高效性和精確基因組編輯的多重性而為疾病治療帶來了巨大的希望。

1、GM-CSF：CRISPR/Cas9介導的GM-CSF敲除，并與野生型CAR T細胞相比，GM-CSF^k/oCAR T細胞產生較少的GM-CSF而不減弱體內抗腫瘤活性[2]。

圖3 A: 在野生型CART19和GM-CSF^k/o CART19上具有相似CAR表達的成功CAR-T細胞生產。
B: 通過細胞內染色檢測，在用CD19陽性ALL細胞系NALM6刺激時，與野生型CART19相比，GM-CSF^k/o CART19細胞顯示出減少的GM-CSF

2、Frizzled 7：在腦內出血(ICH)誘導前48h，通過腦室內注射成簇規則間隔回文重復序列(CRISPR)進行Frizzled 7激活或敲低。結果表明激活Frizzled-7可顯著增加Dvl、β-Catenin、WISP1、VE-Cadherin、Claudin-5、ZO-1的表達，并降低磷酸-β-Catenin的表達。在ICH后24h，WISP1基因敲除可消除Frizzled 7激活對VE-Cadherin、Claudin-5和ZO-1表達的影響。因此，Frizzled 7可能是ICH患者BBB保護和改善預后的潛在治療靶點[3]。

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參考文獻：

[1] Jiang F, Doudna JA. CRISPR-Cas9 Structures and Mechanisms. Annu Rev Biophys. 2017 May 22;46:505-529. doi: 10.1146/annurev-biophys-062215-010822. Epub 2017 Mar 30. PMID: 28375731.

[2] Sterner RM, Cox MJ, Sakemura R, Kenderian SS. Using CRISPR/Cas9 to Knock Out GM-CSF in CAR-T Cells. J Vis Exp. 2019 Jul 22;(149). doi: 10.3791/59629. PMID: 31380838.

[3] He W, Lu Q, Sherchan P, Huang L, Hu X, Zhang JH, Dai H, Tang J. Activation of Frizzled-7 attenuates blood-brain barrier disruption through Dvl/β-catenin/WISP1 signaling pathway after intracerebral hemorrhage in mice. Fluids Barriers CNS. 2021 Sep 26;18(1):44. doi: 10.1186/s12987-021-00278-9. PMID: 34565396.

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