Cell：致自閉癥的基因突變只要一個足以！

研究人員在去年12月時在自閉癥的患者個體中發現了1000多個基因突變，但這些突變如何增加自閉癥風險卻還不得而知。而現在，UNC醫學院的研究人員發現這些突變其中的一個是如何廢掉一種分子開關并導致自閉癥。文章發表在的Cell。

研究關注的是UBE3A酶。被一個磷酸鹽分子粘合后，UBE3A就失去了活性。正是這種UBE3A開啟關閉調節，才保證神經元和正常的腦發育過程。但研究小組發現自閉癥關聯的突變破壞這種調節開關。開關的破壞造成酶不能被正常失活。其結果就是UBE3A變得異常活躍，并驅動異常的腦發育和自閉癥。

研究是在人細胞系以及小鼠模型上進行。研究員測序細胞樣本的基因，包括患兒父母的細胞，他們發現父母們并沒有活躍的UBE3A，但患兒卻有。正是調節開關被毀壞，導致了UBE3A是永遠激活的。研究人員隨后將在患兒身上發現的這個突變引入動物模型中，他們看到所有神經元出現樹突棘形成。這暗示了一個大問題，因為太多的樹突棘已發現與自閉癥有關。

之前有推論說UBE3A的過渡活性可能會導致孤獨癥,是因為15q染色體區域(包括UBE3A和其他幾個基因)是自閉癥人群中zui常見的遺傳改變區，被稱為Dup15q綜合征。而研究人員發現，是由蛋白激酶A（PKA）將磷酸基團“釘到"UBE3A酶上。這一發現具有治療意義，因為已存在控制PKA的成熟藥物。測試相關藥物和化學物質后，已經發現有兩種化合物能夠顯著減少神經元的UBE3A的活性。這預示著Dup15q患者大腦中UBE3A的活性或可以恢復到正常水平。

其中一種藥物-咯利普蘭（rolipram），先前已在治療抑郁癥的臨床試驗中進行測試，但由于某些副作用被中斷。其中一個與Dup15q綜合征相關的癥狀是癲癇中的突發猝死。考慮到這些威脅生命的癥狀，或許可以測試低劑量咯利普蘭或其他藥物，以增加PKA的活性，為Dup15q綜合癥患者提供一些癥狀緩解。研究人員表示或許藥物的好處大于風險。Dup15q綜合癥的動物模型將會在未來被用來測試這種治療方法。