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IL-2:具有免疫刺激和調節的多效細胞因子

時間:2022/4/12閱讀:2064
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IL-2是一種多面細胞因子,根據細胞類型和狀態,可促進細胞增殖、存活和死亡。例如,當抗原和IL-2豐富時,IL-2僅在激活的T細胞中促進細胞死亡。IL-2的可用性明顯影響這一過程。IL-2通過硫酸肝素滯留在血管中,具有生物活性的IL-2通過肝素酶從血管組織釋放出來。二聚體IL-2誘導的細胞形態學改變和細胞快速死亡暗示細胞死亡是由細胞膜通透性破壞和隨后的壞死介導的。IL-2對免疫系統和非免疫系統[1]的細胞穩態機制有直接和廣泛的影響。

1.

IL-2生物背景

 IL-2是第一個被克隆的細胞白介素因子,也是被批準用于腫瘤治療的因子,早期被命名為T細胞生長因子(TCGF),屬于Ⅰ型細胞因子家族成員。


IL-2主要由CD4+ T細胞產生。IL2基因表達的調控涉及多種轉錄因子,包括活化T細胞家族成員的核因子(NFAT)、激活蛋白1(AP-1)、核因子Κb(NF-κB)、八聚體結合蛋白1(POU2F1)、高遷移率族蛋白(HMGA1)、FOXP3蛋白。


IL-2主要激活三種信號通路:JAK-STAT、ERK和PI3K。

圖片

Maigan A Hulme, et al. Diabetes

2.

IL-2受體

IL-2受體是由α、β、γ三條鏈組成的異聚體,即IL-2R由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)組成。其中β/γ為下游信號通路激活所必需,α則主要促進二者結合。當IL-2受體α亞基(IL-2RA)單獨存在時,其與IL-2的親和力只有完整的IL-2受體的百分之一,因此IL-2R分為高、中、低親和力受體。

圖片

Rosanne Spolski et al. Nat Rev Immunol


IL2RA在Treg細胞表達。TCR或IL-2刺激T細胞后,IL2RA轉錄增強。其它細胞因子也能誘導其轉錄,如IL-7、IL-12、IL-15、TNF和TGF-β。IL2RB和IL2RG在多種細胞表達,如靜息T細胞、CD8+ T細胞、自然殺傷細胞和某些其他細胞類型。IL2RB轉錄受多種轉錄因子控制,包括ETS1、GABP、SP1、EGR1和EWS-WT1。關于IL2RG的信息有限,IL2RG啟動子包含多個ETS結合位點,它們在體外與GABP和ELF1相互作用,因此可能調節啟動子活性。

3.

IL-2生物學活性

 1.刺激T細胞生長各種刺激物活化的T細胞一般不能在體外培養中長期存活,加入IL-2則能其長期持續增殖,因此IL-2曾被命名為T細胞生長因子(T cell growth factor,TCGF)。靜止的T細胞表面不表達IL-2R,對IL-2沒有反應;受絲裂原或其它刺激活化后T細胞才能表達IL-2R,成為IL-2的靶細胞;而IL-2又可誘導靶細胞增加IL-2R的表達。在活體內,IL-2對CD4+T細胞的作用是通過自分泌途徑實現的,因為活化的CD4+T細胞能夠產生大量的IL-2;而CD8+T細胞則通過旁分泌途徑來維持細胞的生長。IL-2R在T細胞上的表達是一過性的,一般在活化后2~3天達到高峰,6~10天左右消失。隨著IL-2R的消失,T細胞即失去對IL-2的反應能力。因此若要維持正常T細胞在體外長期生長,必須不斷地用絲裂原或其它刺激物去刺激T細胞,以維持IL-2R的表達。


2.誘導細胞毒作用①接受了預刺激信號的CD8+T細胞可以受IL-2的作用活化為CTL,發揮細胞毒作用;在一定條件下,CD4+T細胞也可受IL-2的誘導而具有殺傷作用。②NK細胞是正常情況下表達IL-2R的淋巴樣細胞,因此始終對IL-2保持反應性。然而靜止的NK細胞上只表達IL-2R的β鏈和γ鏈,對IL-2的親和力低,只能對高濃度的IL-2發生反應。一旦NK細胞活化,就表達IL-2R的α鏈,成為高親和力的受體;大劑量的IL-2誘導的LAK活性主要NK細胞。③使T細胞作NK細胞產生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子,促進非特異性細胞毒素;還可誘導產生某些B細胞生長因子以及造血生長因子等,從而發揮相應的生物學作用。


3.對B細胞的作用IL-2對B細胞的生長及分化均有一定的促進作用。活化的或惡變的B細胞表面表達高親和力IL-2R,但是密度較低;較高密度的IL-2可誘導B細胞生長繁殖,促進抗體分泌,并誘使B細胞由分泌IGM向著分泌IGG2轉換。 


4.對巨噬細胞的作用人類單核-巨噬細胞表面在正常時興有少量IL-2Rβ鏈的表達,但是受到IL-2、IFNγ或其它活化因子作用后,可表達高親和力IL-2R。單核-巨噬細胞受到IL-2的持續作用后,其抗原遞呈能力、殺菌力、細胞毒性均明顯增強,分泌某些細胞因子的能力也得到加強。


4.

IL-2相關細胞因子

 IL-2Rγ被證明不僅是IL-2的受體成分,也是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受體成分,因此現在被稱為共同的細胞因子受體γ鏈(γc)。


IL-4是Th2分泌的細胞因子,具有刺激活化B細胞和T細胞增殖、CD4+ T細胞分化成Th2細胞的功能,在調節體液免疫和適應性免疫中具有重要作用。


IL-7通過γc受體亞單位對T細胞的存活、增殖和穩態產生影響。IL-7表達升高導致T細胞增殖和多樣性增加。IL-7也在B細胞發育中發揮作用。


IL-9具有多種功能,能夠誘導多種免疫細胞亞群的增殖、分化和效應功能,在免疫反應和癌癥發病機制中具有重要作用。IL-9由多種細胞產生,如肥大細胞、NKT細胞、Th2、Th17、Treg、ILC2和Th9細胞。


IL-15和IL-2一樣都為T細胞增殖和激活提供早期刺激,但IL-15可阻斷IL-2誘導的凋亡。IL-15支持記憶性CD8+ T細胞的持續存在,對維持長期抗腫瘤免疫很重要,IL-15相關藥物已進入癌癥和血液系統惡性腫瘤的臨床研究。

圖片


Thomas A Waldmann. Cold Spring Harb Perspect Biol


IL-21與IL2、IL4和IL15具有密切的同源性,主要通過激活STAT1和STAT3來區別于其他γc細胞因子。IL-21主要由活化的CD4+ T細胞產生,具有多效性作用,包括促進CD4+ 和CD8+ T細胞增殖和增強CD8+ T細胞和NK細胞的細胞毒性,但不促進活化誘導的細胞死亡。


總的來說,IL-2對免疫系統具有強大的作用,隨著IL-2與免疫細胞上受體分子的復雜作用機制的不斷明了,為開發針對性更強的治療癌癥或自身免疫性疾病的療法提供了藍圖,特別是針對炎癥性自身免疫慢性疾病的新療法。


5.

IL-2性質

 1.IL-2的產生細胞IL-2主要由T細胞(特別是CD4+T細胞)有受抗原或絲裂原刺激后合成;B細胞、NK細胞及單核-巨噬細胞亦能產生IL-2。 


2.IL-2分子IL-2分子量為15KD,是含有113個氨基酸殘基的糖蛋白,在人類由第4號染色體上的一個基因編碼。IL-2具有一定的種屬特異性,人類細胞只對靈長類來源的IL-2起反應,而幾乎所有種屬動物的細胞均對人的IL-2敏感。

  

3.IL-2受體(IL-2R)IL-2的靶細胞包括T細胞、NK細胞、B細胞及單核-巨噬細胞等。這些細胞表面均可表達IL-2R。IL-2R包含3條多肽鏈:1條為α鏈,分子量55KD;1條為β鏈,分子量75KD;另1條為γ鏈,分子量64KD。α鏈的胞內區較短,不能向細胞內傳遞信號,而β鏈和γ鏈的胞內區較長,具有傳遞信號的能力。3種肽鏈單獨與IL-2結合親和力較低,只有同時表達才能產生高度親和力。



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