導 讀

2020版《中國藥典》已于今年6月正式發布，并將于12月30日起開始實施。2020版與此前版本的藥典相比，有多處重要的增刪與修改，四部新增《9306 遺傳毒性雜質控制指導原則》為其中之一。該指導原則的出現，為遺傳毒性雜質的控制提供了理論依據。據此，藥典二部又在十種藥物項下規定了對磺酸烷基酯類和N-亞硝胺類遺傳毒性雜質的監控要求。如何建立遺傳毒性雜質的監控能力成為一些制藥企業與檢測機構必須完成的挑戰，需盡早做好相應準備。 

什么是遺傳毒性雜質，新版藥典為什么要加入這些內容，具體都有哪些規定呢？讓小編為你一一解讀。

 新版藥典遺傳毒性雜質內容的解讀

根據新版藥典的定義，遺傳毒性雜質（genotoxic impurities）是指能引起遺傳毒性的雜質，包括致突變性雜質和其他類型的無致突變性雜質。其主要來源于原料藥或制劑的生產過程，如起始原料、反應物、催化劑、試劑、溶劑、中間體、副產物、降解產物等。

新版藥典之所以要增加遺傳毒性雜質的內容是為了加強標準協調，參考了人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）相關指導原則。

藥典四部新增《9306 遺傳毒性雜質控制指導原則》，用于指導藥物遺傳毒性雜質的危害評估、分類和限制規定，以控制藥物中遺傳毒性雜質潛在的致癌風險，為藥品標準制修訂，上市藥品安全性再評估提供參考。

藥典二部有10種藥物明確指出在必要時，應采用適宜的分析方法對產品進行分析，以確認相關遺傳毒性雜質的含量符合我國藥品監管部門相關指導原則或ICH M7指導原則的要求。這10種藥物關于遺傳毒性雜質的規定列表如下：

為了更好的推進磺酸烷基酯及N-亞硝胺的檢測方法，島津根據相關標準開發了多種檢測方案。

 島津解決方案之磺酸烷基酯篇

磺酸烷基酯

磺酸烷基酯一般是在磺酸鹽類藥物生產過程中產生的，2007年6月制藥*羅氏制藥公司在歐盟國家銷售的一種抗HIV藥物甲磺酸奈非那韋某些批次檢出了甲磺酸乙酯，該事件導致此種藥物在歐盟市場一度停售，直到羅氏修正了工藝并增加對甲磺酸乙酯的控制，此后多個國家及組織均加強了對磺酸烷基酯的監控。

磺酸烷基酯結構，R1為甲基、苯基或甲苯基，R2為烷基

磺酸烷基酯的分類

不同的磺酸鹽藥物中需要檢測的磺酸烷基酯的種類是不同的，下表羅列了各種磺酸鹽原料藥需要檢測的磺酸烷基酯的種類。

方案1   頂空+色相色譜質譜

島津HS-20+ GC-MS分析系統

島津頂空自動進樣器特點主要有：

•均一穩定的恒溫控制技術，的重現性

•加熱爐可以位重疊加熱，提高分析效率

•混合振蕩功能，可使樣品快速達到平衡，縮短分析時間

各磺酸烷基酯衍生物SIM色譜圖

方法原理：在頂空條件下使用碘化鈉將磺酸烷基酯衍生為的碘代烷烴，然后使用氣質檢測。

方法特點：前處理簡單，對儀器污染小，但不能同時檢測不同類的磺酸烷基酯。

方案2  氣相色譜質譜

島津GC-MS分析系統

島津氣質特點主要有：

•高靈敏度抗污染型離子源，良好的穩定性

•強勁大容量真空系統，大幅度縮短質譜開機后的穩定(抽真空)時間

•OD Lens雙偏轉透鏡，聚焦目標離子，減低噪音

八種磺酸酯標準品TIC色譜圖

方法原理：藥品溶于乙酸乙酯后有機濾膜過濾，直接采用氣質檢測。

方法特點：可以同時檢測不同類的磺酸烷基酯，基質復雜樣品檢測效果可能欠佳。

方案3  三重四極桿氣相色譜質譜

島津GCMSMS分析系統

GCMSMS NX系列氣質還具有以下特點：

•ClickTek技術儀器維護更方便

•新一代AFC全惰性流路，提供更高的檢測精度

•智能鐘、Smart EI/CI 復合源提高實驗效率

八種磺酸酯標準品MRM色譜圖

方法原理：藥品溶于乙酸乙酯，，有機濾膜過濾后使用三重四極桿氣質檢測。

方法特點：可以同時檢測不同類的磺酸烷基酯，三重四極桿氣相色譜質譜抗干擾能力強可用于復雜基質樣品的檢測

 島津解決方案之N-亞硝胺篇 

N-亞硝胺

N-亞硝胺類化合物是一類強致癌有機化合物，它由前體物質硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺類通過化學或生物學途徑合成。典型代表化合物有N，N-二甲基亞硝胺（NDMA）、N，N-二乙基亞硝胺（NDEA）。2018年被爆出沙坦類藥物中含有遺傳毒性雜質NDMA，尤其是纈沙坦和氯沙坦尤為嚴重。

N-亞硝胺化合物結構

方案1  液相色譜

高130Mpa的高耐壓，完美應對各種分析

•高通量自動進樣器，實現樣品的連續分析

•可配備流動相精靈，診斷精靈以及修復精靈

•新設計的三維中文色譜軟件，符合GMP標準

NDMA和NDEA 均在10min以內出峰，分離度良好，5 ng/mL標準品溶液靈敏度輕松滿足ANSM French OMSL法規要求。

方案2  三重四極桿氣相色譜質譜

下圖為6種N-亞硝胺定量限MRM圖，峰型完美。應對歐洲藥典質量控制要求so easy。

方案3  液相色譜質譜

•UF-Swiching技術:真正意義上實現了正、負離子同時采集；

•UF-Scaning技術:掃描速度可達30000u/sec；

•UF- Sweeper Ⅲ技術：離子碰撞過程的超低串擾；

•UF- Senstivity技術：三重脫溶劑系統，實現超高靈敏度;

輕松再現FDA和EDQM法規中規定的NDMA和NDEA檢測方法，并使用LabSolutions軟件實現了內標法和外標法同時定量。

5.0 ng/mL標準樣品MRM色譜圖

島津自1875年創業以來，始終秉承創始人島津源藏的創業宗旨“以科學技術向社會做貢獻”，不僅視自己為儀器供應商，而且努力向各個行業的用戶分享島津豐富的專業資源和強大的應用支持。為應對制藥行業相關用戶對遺傳毒性雜質的檢測需求，島津公司開發了基于LC、GCMS、HS-GCMS、GC-MS/MS以及LC-MS/MS等平臺的相關藥物中遺傳毒性雜質的檢測方法。島津分析中心也精心推出《沙坦類藥物中遺傳毒性雜質檢測方案》和《藥品中遺傳毒性雜質檢測整體解決方案》，希望我們的工作對您有所幫助。