在開發(fā)新的化合物并將其轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)過程中，了解化學(xué)反應(yīng)的路線、過程控制及參數(shù)設(shè)置至關(guān)重要。此外，獲取放大生產(chǎn)過程及與安全相關(guān)的參數(shù)同樣是確保規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)安全性的重要方面。越早識(shí)別出關(guān)鍵性工藝參數(shù)，就越容易快速地對(duì)相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化和調(diào)整。對(duì)于安全風(fēng)險(xiǎn)較大或需要嚴(yán)苛控制的生產(chǎn)過程，研究人員可以在更早的階段對(duì)合成路線進(jìn)行重新設(shè)計(jì)。通常來說，更早地獲取全面的反應(yīng)信息，能夠減少研發(fā)過程中的時(shí)間和資源浪費(fèi)并提高研發(fā)階段的效率。

化學(xué)和工藝開發(fā)的工作流程從“合成化合物”開始的，其中化學(xué)和物理變化過程以及化學(xué)路線是關(guān)注的關(guān)鍵。通常，首先會(huì)進(jìn)行小規(guī)模的制備用于分析檢測(cè)，然后才會(huì)進(jìn)入到工藝開發(fā)的步驟。傳統(tǒng)的開發(fā)工具已經(jīng)不再能夠滿足當(dāng)今的各種需求，因此，有必要采用先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備，提高研發(fā)的效率及工作流程。反應(yīng)量熱能夠?yàn)榇颂峁┯辛Φ膸椭?/span>

1 篩查放大過程中的安全風(fēng)險(xiǎn)

徹底了解反應(yīng)物的化學(xué)、物理性質(zhì)至關(guān)重要。近年來，合成工作站因其能夠確保進(jìn)行準(zhǔn)確的可重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，同時(shí)還提供大量的信息，在工藝研發(fā)過程中被廣泛的使用。EasyMax 或 OptiMax 等合成工作站能夠提供從反應(yīng)開始至結(jié)束的詳細(xì)信息，并發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過程中是否存在誘導(dǎo)效應(yīng)，同時(shí)還能夠記錄反應(yīng)過程中沉淀或結(jié)晶的信息，并幫助進(jìn)行反應(yīng)機(jī)理研究。

我們來看一下溫差曲線 Tr - Tj （黃色曲線；圖 1），這是反應(yīng)過程的一個(gè)重要參數(shù)，是對(duì)反應(yīng)能力和可能的能量累積做出的定性評(píng)估。此外，還可從基本趨勢(shì)中獲得大量其他信息，例如反應(yīng)何時(shí)開始/結(jié)束，反應(yīng)的誘導(dǎo)期或持續(xù)時(shí)間等。反應(yīng)物是否累積也能夠很直觀的展現(xiàn)出來。盡管這些只是對(duì)反應(yīng)的整體評(píng)估信息，依據(jù)現(xiàn)有信息尚無法準(zhǔn)確地進(jìn)行定量，但是可以得出一些結(jié)論，識(shí)別甚至消除部分放大過程中的安全風(fēng)險(xiǎn)。

一般而言，工藝參數(shù)可分為“非關(guān)鍵”“可能關(guān)鍵”和“非常關(guān)鍵”幾種類型。這意味著可在開發(fā)早期階段，對(duì)不同的工藝參數(shù)是否進(jìn)行深入研究進(jìn)行取舍，從而節(jié)省時(shí)間，減少浪費(fèi)寶貴的試劑，并避免走不必要的彎路。

2 提供工藝從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至工廠的關(guān)鍵信息

滿足生產(chǎn)的工藝條件對(duì)成功地進(jìn)行放大生產(chǎn)而言至為關(guān)鍵。同時(shí)，參與從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至工廠過程的工程師必須明白精確地評(píng)估化學(xué)過程的熱風(fēng)險(xiǎn)及潛在危險(xiǎn)的重要性。 反應(yīng)從實(shí)驗(yàn)室移至工廠進(jìn)行放大生產(chǎn)的過程中，各種原因都可能導(dǎo)致放大效應(yīng)的突然出現(xiàn)。這些問題通常由混合不充分進(jìn)而導(dǎo)致傳熱和傳質(zhì)受到限制，反應(yīng)放熱與工廠容器的移熱能力不匹配，或者加料速度與反應(yīng)速度不匹配導(dǎo)致物料累積所導(dǎo)致（圖 2）。

此外，結(jié)晶過程、自發(fā)沉淀、結(jié)垢或粘度變化都可能成為潛在的危險(xiǎn)因素。

它們?cè)诜糯筮^程中導(dǎo)致的損失遠(yuǎn)大于在工藝開發(fā)過程中評(píng)估和解決以上問題所花費(fèi)的成本。采用反應(yīng)量熱技術(shù)意味可以在小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)條件下加速獲取反應(yīng)的全面信息，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能存在的問題并采取相應(yīng)的措施。同時(shí)，反應(yīng)量熱還能夠表征化學(xué)過程的危險(xiǎn)性程度，從而幫助實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的過程安全。

3 反應(yīng)量熱在安全評(píng)估中的價(jià)值

反應(yīng)量熱儀能夠在工藝條件下測(cè)量化學(xué)反應(yīng)或物理過程中釋放的熱量，并提供關(guān)于反應(yīng)的熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)基本信息。通過簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)測(cè)得的基本數(shù)據(jù)，可獲得傳熱、熱容、放熱速率、焓值、熱轉(zhuǎn)化率等關(guān)鍵信息。隨后，對(duì)這些關(guān)鍵信息進(jìn)行進(jìn)一步處理，就能夠獲得更為具體的詳細(xì)信息（即：熱累積度、ΔTad 和 MTSR），并制作“危險(xiǎn)等級(jí)圖”和“失控模型圖”（圖 3、4）。

從這些數(shù)據(jù)中可以了解到什么信息？

絕熱溫升 (ΔTad) 通常用于表征與化學(xué)反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性相關(guān)的能量累積，它描述了在冷卻失效時(shí)反應(yīng)體系能夠上升的最高溫度。在獲取ΔTad 后，我們便可以得到合成反應(yīng)的最高溫度 (MTSR)。結(jié)合化合物和反應(yīng)體系的熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，就能夠獲取Td24以及MTSR溫度下對(duì)應(yīng)的TMRad。根據(jù)這些數(shù)據(jù)繪制 “失控情形圖”，以圖表的形式顯示反應(yīng)潛在的危險(xiǎn)性。

我們假設(shè)一個(gè)工藝中有物料未能及時(shí)發(fā)生反應(yīng)，即存在熱累積情況，這可導(dǎo)致潛在的危險(xiǎn)狀況。如果這樣，那么反應(yīng)過程中一旦冷卻失效，將會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)失控的嚴(yán)重后果。反應(yīng)量熱可測(cè)定熱流速度，通過它與試劑添加速度構(gòu)建函數(shù)關(guān)系，可以確定反應(yīng)是否由加料控制（圖 5）或者是否存在明顯的試劑累積從而增加失控風(fēng)險(xiǎn)（圖 6）。

假設(shè)在溶液中反應(yīng)時(shí)檢測(cè)到累積現(xiàn)象，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)過程可能會(huì)很慢。升高溫度、改變濃度、使用不同的溶劑或催化劑等可提高反應(yīng)速度，從而減少累積。如果觀察到累積現(xiàn)象且反應(yīng)物質(zhì)不均勻，則表明反應(yīng)會(huì)受到傳質(zhì)限制。在此情況下，增加攪拌速度可改進(jìn)傳質(zhì)，從而提升反應(yīng)速度并減少物料累積。減少物料累積就可以降低放大的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)反應(yīng)狀態(tài)的不同（例如，是否會(huì)發(fā)生反應(yīng)中漏氣、粘度是否顯著改變、是否觀察到很高的放熱峰值， 是否存在自發(fā)產(chǎn)生沉淀等），需要更加徹底地對(duì)反應(yīng)過程進(jìn)行研究。合成工作站能夠提供簡(jiǎn)單的定量信息（通常來說已經(jīng)能夠提供很充足的信息了），而反應(yīng)量熱則能夠提供定量、準(zhǔn)確的反應(yīng)信息。因此，反應(yīng)量熱是用于放大生產(chǎn)的最重要的信息源之一，工藝安全性篩查和過程安全性研究可使科學(xué)家和工程師做出正確的決定，并確保工廠生產(chǎn)時(shí)的安全性。

4 了解真正的放熱信息

從可放大性研究方面看，它不僅與放熱量有關(guān)，而且也與放熱過程息息相關(guān)。換言之，即使焓值、熱傳遞系數(shù)、反應(yīng)物質(zhì)的比熱等信息均已獲得，也不一定了解真正的反應(yīng)放熱信息。例如，將試劑 A（過量）倒入 40 °C 等溫環(huán)境的反應(yīng)器中，15 分鐘后添加試劑 B（綠色趨勢(shì)）。在完成加料后，添加一種催化劑。ΔT（藍(lán)色趨勢(shì)）顯示在添加過程中幾乎未發(fā)生反應(yīng)。添加催化劑后，反應(yīng)加速并變得劇烈（通過藍(lán)色的 ΔT 趨勢(shì)可見）。隨著產(chǎn)熱量增加并逐漸超出冷卻系統(tǒng)的移熱能力，過多的熱量在反應(yīng)物質(zhì)中累積。結(jié)果，物料溫度（紅色趨勢(shì)）從 40 °C 上升至最高 96 ° C（圖 7）。

一旦反應(yīng)變得不再劇烈，放熱會(huì)減慢，移熱量超過產(chǎn)熱量。隨后， 所累積的熱量釋放至夾套中，導(dǎo)致溫度返回至其 40 °C 的目標(biāo)值。然而，上述全部為定性信息，表明反應(yīng)可能會(huì)出現(xiàn)問題或危險(xiǎn)性。為了得出更為準(zhǔn)確、定量的結(jié)論， 需要了解反應(yīng)整個(gè)過程的熱流信息（圖 8）。

通過將 ΔT 趨勢(shì)轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃髑€并考慮到加料的熱量對(duì)放熱行為的影響后（加熱添加的試劑所消耗的能量），就能夠獲得放熱速率曲線（橙色趨勢(shì)）。對(duì)反應(yīng)開始和結(jié)束之間的曲線進(jìn)行積分，就能夠獲得反應(yīng)焓 數(shù)據(jù)(ΔHr = -123.1 kJ/mol)。圖 8 顯示反應(yīng)最大能夠產(chǎn)生 400 W 的放熱速率。通過熱流趨勢(shì)（橙色）還可明顯地看出添加催化劑根本不會(huì)影響反應(yīng)，但反應(yīng)本身存在明顯的誘導(dǎo)時(shí)間并會(huì)產(chǎn)生大量累積。

圖 8 對(duì)冷卻夾套如何移除熱量以及熱量的整體移除過程進(jìn)行了展示。但是，這是否與化學(xué)反應(yīng)中的放熱完全對(duì)應(yīng)？為了更好地理解化學(xué)反應(yīng)的放熱過程，熱量累積導(dǎo)致的反應(yīng)物質(zhì)溫度變化（與反應(yīng)物累積不同！）需要被加以分析。

如前所述，一旦產(chǎn)熱量超過移熱量，溫度便開始上升。趨勢(shì) qaccu （橙色）的第一部分顯示累積結(jié)果。一旦移熱量超過產(chǎn)熱量，熱量累積逐漸減少，儲(chǔ)存的熱量便釋放到夾套中，最終再次變?yōu)榱悖▓D 9）。

將熱流信息和熱量累積相結(jié)合，為科學(xué)家提供真正的放熱信息（圖 10）， 這些信息說明：

①                      反應(yīng)存在一定程度的誘導(dǎo)效應(yīng)

②                      在完成加樣后添加的催化劑不會(huì)對(duì)反應(yīng)本身產(chǎn)生影響

③                      當(dāng)前過程顯示試劑累積超過 87 %，已達(dá)到非常危險(xiǎn)的程度

④                      真正的放熱信息能夠顯示化學(xué)反應(yīng)進(jìn)度

⑤                      最大放熱速率不是反應(yīng)移熱數(shù)據(jù)顯示的 400 W，而是將近 1300 W

該信息與實(shí)驗(yàn)剛開始獲取的信息有明顯不同， 表明反應(yīng)量熱能夠幫助識(shí)別其他方式無法看到的效果。

5 了解最大放熱速率和絕熱溫升

控制反應(yīng)的最佳方式取決于反應(yīng)的規(guī)模，并且因規(guī)模不同而有著明顯的差異。如果是小規(guī)模反應(yīng)，通常較容易將固體添加至攪拌過的底物溶液中。如果是大規(guī)模反應(yīng)，最佳的解決方案通常是首先使固體處于懸浮狀態(tài)，然后向底物進(jìn)行滴加。在下面的示例中，以乙醇作為溶劑，利用 NaBH4 對(duì)異煙酸甲酯進(jìn)行還原。加入固態(tài) NaBH4 后體系立即開始劇烈反應(yīng)，放熱峰值為 63 W，相當(dāng)于 119 W/L（圖 11）。

通過反應(yīng)量熱進(jìn)行的一個(gè)單一實(shí)驗(yàn)（所需的時(shí)間不超過普通實(shí)驗(yàn)時(shí)間）提供了反應(yīng)過程和以及體系與外界進(jìn)行熱交換的大量信息。部分信息如表 1 所示。通過量熱信息能夠得出什么結(jié)論？

l                      通常情況下，間歇反應(yīng)比半間歇或連續(xù)過程更容易出現(xiàn)安全性問題

l                      添加固體會(huì)增加對(duì)混合問題的擔(dān)憂

l                      由于是以間歇模式進(jìn)行反應(yīng)， 因此會(huì)出現(xiàn)超過 90 % 的大幅物料累積，表明存在潛在的安全性問題

l                      假設(shè)在添加所有的 NaBH4 時(shí)冷卻失效，絕熱溫升會(huì)達(dá)到約 53 K。因此，合成反應(yīng)的最高溫度 (MTSR) 可達(dá) 83 °C 左右，高于溶劑的沸點(diǎn)。

l                      反應(yīng)的最大產(chǎn)熱速率約為119 W/L，明顯高于生產(chǎn)容器的移熱能力（反應(yīng)釜的移熱能力約 30W/L）。

l                      熱傳遞系數(shù)（顯示為藍(lán)色）的變化約為 5 %，因此不是很顯著

l                      反應(yīng)時(shí)間為將近 3 小時(shí)，批次生產(chǎn)時(shí)間較長，可能會(huì)帶來成本問題

換言之，從間歇反應(yīng)改變?yōu)榘腴g歇反應(yīng)，進(jìn)而降低最大放熱速率、試劑累積，并減少批次時(shí)間是工藝優(yōu)化的方向和目標(biāo)。

6 結(jié)束語

量熱信息對(duì)于研究如何將化學(xué)反應(yīng)從實(shí)驗(yàn)室安全地轉(zhuǎn)移到工廠而言至關(guān)重要。在化學(xué)品開發(fā)的工作流程中，反應(yīng)量熱為每一步化學(xué)過程的研究提供所需的基本信息，這些信息可用于評(píng)估過程的風(fēng)險(xiǎn)、可放大性及危險(xiǎn)性。反應(yīng)量熱有助于識(shí)別與反應(yīng)產(chǎn)熱和傳質(zhì)相關(guān)的問題，并可在線獲得精確的溫度、攪拌及加樣曲線。此外，反應(yīng)量熱還可發(fā)現(xiàn)不易發(fā)覺的熱行為信息，并可實(shí)現(xiàn)其他放大效應(yīng)（例如，試劑累積等）可視化與可定量化。

根據(jù)化合物開發(fā)的不同階段，可以使用不同類型的量熱設(shè)備。梅特勒- 托利多提供具有不同容量、溫度范圍、配件與功能的多種反應(yīng)量熱工作站。

EasyMax® HFCal 通常用于量熱篩查，并識(shí)別放大效應(yīng)。而 OptiMax ™ HFCal 則是放大生產(chǎn)和安全性調(diào)查的理想之選。工業(yè)標(biāo)準(zhǔn) RC1mx 適合對(duì)過程安全性進(jìn)行全面研究，具有良好的準(zhǔn)確度和精度。

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