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人類基因組中大約有20000蛋白質(zhì)編碼基因，要定位出導致某種疾病的特定基因或途徑，就好比大海撈針一樣。肝細胞癌（HCC）的情況也是如此，研究發(fā)現(xiàn)HCC患者的癌癥基因組中有超過10000個突變，因此開發(fā)有針對性的治療方法極其困難。日前，由大阪大學的Tetsuo Takehara教授領導的研究小組利用一種新技術，可以找到與肝癌發(fā)展相關的基因和傳導途徑，使肝癌早診率提高100%！他們的研究成果發(fā)表在《PNAS》雜志上。

在西方國家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是導致肝癌（HCC）發(fā)生率上升快的原因；然而，引起NAFLD-HCC的分子機制仍然是個未知數(shù)。為了確定NAFLD-HCC的分子驅(qū)動因素。

研究人員在肝臟特異性Pten基因敲除小鼠模型(PtenKO)和高脂飲食小鼠模型中進行了“睡眠美容”轉(zhuǎn)座子突變篩選。(Pten基因編碼由403個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有磷酸酯酶的活性。PTEN蛋白可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。)

這項新技術涉及小型的、可移動的DNA序列“睡美人”轉(zhuǎn)座子，它們被隨機地整合到基因組中的兩個不同的小鼠NAFLD模型中。轉(zhuǎn)座子插入會破壞正常參與腫瘤抑制的基因，或者激活附近的癌基因，從而使研究人員能夠通過受影響小鼠肝臟腫瘤加速或過度發(fā)育而發(fā)現(xiàn)潛在的HCC致病基因。

研究人員利用兩種NAFLD-HCC小鼠模型的睡眠美容轉(zhuǎn)座子突變，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個NAFLD-HCC候選癌基因，這些癌基因在與NAFLD和HCC相關的途徑中得到豐富。

“在數(shù)以百計的候選基因中，我們發(fā)現(xiàn)Hippo路徑中的Sav1基因是這兩種睡美人屏幕中變異頻率高的基因，”主要作者Takahiro Kodama表示。有趣的是，Sav1和Hippo通路還參與了器官大小的調(diào)節(jié)。如果這種通路被破壞，肝臟祖細胞就會不受控地反復復制，從而導致腫瘤的形成。

為了更全面地描述驅(qū)動NAFLD-HCC的基因和進化力量，我們首先在PtenKO小鼠上進行了SB誘變篩選，為了實現(xiàn)全基因組覆蓋，我們使用兩個高拷貝的SB轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)基因系（T2Onc2;6113和T2Onc2;6070），分別從位于第1和第4染色體上的轉(zhuǎn)座子中動員轉(zhuǎn)座子，這是一個受遺傳紊亂影響的NAFLD-HCC模型。

結果發(fā)現(xiàn)，帶有SB轉(zhuǎn)位的PtenKO小鼠5個月時開始發(fā)生肝臟腫瘤，所有的雄性和雌性小鼠分別在7個月和8個月齡時發(fā)生腫瘤，腫瘤數(shù)目和每個動物的大腫瘤體積也隨著時間的推移而增加，在PtenKO/SB小鼠中顯著高于PtenKO小鼠，這些數(shù)據(jù)清楚地表明，SB誘變加速了一個受基因突變影響的NAFLD模型的肝臟腫瘤的發(fā)展。

此外，在目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在Sav1/Pten雙突變小鼠模型中，新脂肪酸的合成和肝臟脂質(zhì)的積累具有很強的激活作用，導致了NAFLD的進展。而Sav1基因是Hippo信號通路中常被SB轉(zhuǎn)座子(睡美人)識別的突變基因，它通過抑制Hippo通路的下游效應因子Yap，與PI3K信號協(xié)同防止脂肪性肝炎的進展和隨后的HCC的發(fā)展。

綜上所述，通過比較兩個NAFLD-HCC小鼠模型中SB誘變所確定的CCGs(篩選基因)列表，我們能夠生成一個無偏頗的CCGs驅(qū)動NAFLD-HCC的目錄。我們還證實了Sav1在NAFLD-HCC中的抑瘤作用，并確定了Hippo信號在NASH進展和肝癌發(fā)生中的作用。

這項技術可以通過敲除相關基因而鑒別出腫瘤分型并進一步阻斷癌癥的發(fā)展。我們知道在幾乎所有疾病中基因突變都有關鍵性的作用，因此這項技術的應用前景非常廣泛。隨著科學家們對導致不同疾病的基因變異的了解日益深入，基因編輯工程的日益精進，目前人類無法治愈的疾病將會得到進一步突破，讓我們拭目以待。

參考文獻：

Takahiro Kodamaa, Jing Yib，Justin Y. Molecular profiling of nonalcoholic fatty liver diseaseassociated hepatocellular carcinoma using SB transposon mutagenesis

（轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)）