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在對癌癥患者治療的過程中，總有一部分患者會對療法產(chǎn)生一定的耐受性，近年來，科學家們逐漸將目光聚焦于對癌癥耐藥性的研究上，同時他們也取得了很多研究成果，本文中，小編就對近期相關重要研究成果進行整理，分享給大家！

【1】Science  Cell：重磅！結構性研究解讀癌細胞對化療耐受的分子機制！

doi：10.1126/science.aar7389     doi：10.1016/j.cell.2017.12.005    doi：10.1016/j.cell.2017.01.041

近日，一篇刊登在雜志Science上題為“Molecular structure of human P-glycoprotein in the ATP-bound， outward-facing conformation”的研究報告中，來自南加州大學Norris綜合癌癥研究中心的科學家通過進行結構性研究解釋了為何癌細胞會對化學療法產(chǎn)生耐受性。

為了能夠殺滅癌細胞，化療藥物必須首先進入體內(nèi)，但癌細胞非常聰明，在化療藥物開始發(fā)揮作用之前，癌細胞就能夠利用分子泵排出這些藥物，文章中，研究人員通過研究闡明了癌細胞“吐掉”藥物分子的作用機制和過程。

文章中，研究人員利用一種名為電子冷凍顯微鏡的技術進行研究，這種成像技術能在一層薄冰上凍結分子，基于該技術，科學家們清楚闡明了名為MRP1分子泵的精細結構，此前研究人員通過研究揭示了這種分子泵如何在細胞內(nèi)部抓住“貨物”的過程，而本文研究中，研究人員重點關注了細胞中的“貨物”是如何被釋放到細胞外部的，研究者發(fā)現(xiàn)，MRP1的微小重排就能夠促進這一釋放過程，相關研究刊登于Cell雜志上。

【2】Nat Med：重磅！科學家闡明癌細胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐受性的新型分子機制！

doi：10.1038/nm.4424

靶向性的抗癌療法：西妥昔單抗和帕尼單抗是晚期結直腸癌的主要治療手段，結直腸癌是美國癌癥相關死亡的第二大原因，然而很多患者機體中攜帶的遺傳突變腫瘤常常會對這些抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體療法產(chǎn)生耐受性，或者在患者治療期間癌癥會不斷對療法產(chǎn)生耐受性；因此研究人員不斷在深入研究希望能夠理解癌細胞內(nèi)在耐藥和獲得性耐藥的機制，而研究者主要將目光聚焦于基因突變上，比如能夠激活突變發(fā)生的癌基因KRAS。

近日，來自范德堡大學醫(yī)學中心的研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)了癌細胞對藥物西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性的一種新型非遺傳性原因，相關研究刊登于雜志Nature Medicine上。醫(yī)學博士Robert Coffey說道，這就好像我們在燈柱底下看一樣，我們不僅看到了基因，還發(fā)現(xiàn)了基因突變；我們所發(fā)現(xiàn)的是另外一種形式的耐受性，并不是由于基因突變，而是藥物耐受性的一種表觀遺傳學模式所致。

研究者利用3D細胞培養(yǎng)系統(tǒng)來培養(yǎng)結腸癌細胞，開始這些細胞對西妥昔單抗敏感，當接觸西妥昔單抗四個月后，研究人員在培養(yǎng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了耐藥性的細胞克隆；隨后研究人員對這些細胞進行研究來評估和西妥昔單抗耐藥性相關的基因突變，但他們并未發(fā)現(xiàn)任何異常。一旦研究人員排除了任何已知的耐藥性遺傳原因后，他們對于一些有趣的發(fā)現(xiàn)越感興趣，這就驅(qū)使他們會不斷深入思考。

【3】Cancer Cell：死了都要癌！死亡的癌細胞竟會使活著的膠質(zhì)瘤細胞更耐藥

doi：10.1016/j.ccell.2018.05.012

凋亡細胞外囊泡（apoptotic extracellular vesicles，apoEVs）可以促進產(chǎn)生更惡性、更耐受治療的神經(jīng)膠質(zhì)瘤（glioblastoma，GBM）；apoEVs特異性富含剪接體蛋白和snRNAs；apoEVs會影響受體GBM細胞的mRNA剪接；RBM11是導致apoEVs介導的受體GBM細胞發(fā)生惡性變化的部分原因所在。

像GBM這樣的惡性腫瘤中持續(xù)增殖的腫瘤細胞周圍摻雜著許多凋亡的細胞，但是研究人員此前并沒有注意過這些凋亡細胞和活細胞之間的細胞間信號交流。在近日一項發(fā)表在《Cancer Cell》上的研究中，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)凋亡的GBM細胞竟然可以通過分泌富含不同剪接體組分的apoEVs來促進存活的GBM細胞持續(xù)增殖，并提高它們耐受治療的能力。

apoEVs會改變受體GBM細胞的RNA剪接，因此促進這些細胞向著更耐藥、更惡性、更容易遷移的表型轉(zhuǎn)變。

【4】JEM：聯(lián)合療法破解結腸癌耐藥難題！

doi：10.1084/jem.20171455

在結直腸癌中，驅(qū)使腫瘤進展的信號通路是很有潛力的系統(tǒng)治療靶標。除了WNT和MAK通路之外，大多數(shù)腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了NOTCH信號的激活。

近日，來自德國慕尼黑大學的研究人員在David Horst教授的帶領下發(fā)現(xiàn)高NOTCH活性標志著一種結腸癌細胞亞群，它們的WNT和MAPK信號水平低下，同時具有顯著的上皮表型特點。靶向MAPK信號通路的藥物對腫瘤生長的抑制作用有限，會引起NOTCH高活性的癌細胞擴增，而一旦靶向NOTCH，高MAPK活性的癌細胞又會獲勝。

【5】Cell：腫瘤耐藥新突破！這種新療法竟然專門殺傷耐藥黑素瘤細胞！

doi：10.1016/j.cell.2018.04.012

本文研究亮點：1）BRAF抑制劑抵抗型黑素瘤的ROS水平升高；組蛋白脫乙酰化酶抑制劑會通過抑制SLC7A11來增加ROS水平；BRAF抑制劑抵抗性引起對組蛋白脫乙酰化酶抑制劑的易感性；在病人體內(nèi)，組蛋白脫乙酰化酶抑制劑會選擇性殺傷耐藥細胞。

采用BRAF和MEK激酶抑制劑治療BRAF（V600E）突變的黑素瘤總是會產(chǎn)生耐藥性，這通常由于有絲分裂元激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase ，MAPK）通路再次激活導致。為了找到適合這些病人的新療法，來自荷蘭腫瘤研究所等機構的研究人員在Rene Bernards教授的帶領下試圖找到MAPK抑制劑抵抗性黑素瘤病人獲得的缺陷。

【6】Nat Genet：“冗余”DNA對于癌細胞演化以及耐受性產(chǎn)生的影響

新聞閱讀：The role of 'extra' DNA in cancer evolution and therapy resistance

膠質(zhì)瘤是常見的惡性腦癌之一，常規(guī)療法的治療效果甚微，患者的兩年存活率僅有15%左右。而近一項研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤內(nèi)部不同細胞的個體差異，這些差異或許導致了治療耐受性的產(chǎn)生。該研究的目標是尋找能夠阻斷膠質(zhì)瘤惡化的通路。

為此，來自jackson lab的研究者們對小鼠腫瘤移植模型以及接受治療前后的患者樣本進行分析，探究了演化過程中基因組的變化趨勢，相關結果發(fā)表在近一期的《Nature Genetics》雜志上。在這一研究中，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤的惡化往往是由染色體上的"冗余"DNA片段中的促癌基因介導。

通過對小鼠以及患者樣本中的腫瘤細胞進行分析，作者發(fā)現(xiàn)發(fā)展階段的同一細胞中一些基因的拷貝數(shù)存在明顯差異。具體地，當癌基因的數(shù)量增加，即發(fā)生擴增，會導致癌化的發(fā)生或者維持癌化的特征。因此基因的擴增差異對于腫瘤的發(fā)展具有十分重要的作用。

【7】Oncotarget：腫瘤微環(huán)境如何介導癌細胞對常規(guī)化療產(chǎn)生耐受性？

doi：10.18632/oncotarget.11121

近日，刊登于雜志Oncotarget上的一項研究報告中，來自Bellvitge生物醫(yī)學研究所的研究人員通過研究揭示了腫瘤微環(huán)境在結直腸癌對療法產(chǎn)生耐受性過程中的關鍵作用，結直腸癌是第四大常見的癌癥，也是引發(fā)癌癥患者死亡的主要原因。文章中，研究者揭示了腫瘤微環(huán)境中特定分子如何保護腫瘤細胞免于常規(guī)化療方法的殺滅，對療法產(chǎn)生耐受性是如今很多癌癥患者面臨的巨大治療障礙，因此闡明癌細胞對療法產(chǎn)生耐受性的機制就顯得尤為重要了。

癌相關的成纖維細胞（CAFs）是和原發(fā)性腫瘤細胞非常相近的一類正常細胞，研究者David G. Molleví表示，由CAFs分泌的特定細胞因子、炎癥趨化因子及其它可溶性因子能夠誘導減緩細胞循環(huán)的過程，從而影響腫瘤細胞的增殖；當在常規(guī)化療存在的情況下，諸如上述因子就會穩(wěn)定并且激活分泌的下游蛋白，從而盡可能地減少療法的效用，然而目前有報道表明，對許多細胞因子有偏好的JAK/STAT信號通路的抑制或許就可以逆轉(zhuǎn)上述過程。

【8】免疫衛(wèi)士竟然是腫瘤耐藥幫兇

在癌癥患者體內(nèi)，腫瘤浸潤B細胞（tumor-infiltrating B cell）往往被認為是免疫衛(wèi)士。不少研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中這些細胞的水平與乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等癌癥的良好預后高度相關。科學家們也推斷，這與B細胞的抗原呈遞或抗體制造功能有關。

然而人體免疫系統(tǒng)的復雜程度遠超我們的想象。在一些癌癥中扮演衛(wèi)士角色的B細胞，在另一些癌癥中則成為了腫瘤的幫兇。一項來自多個研究機構合作的研究發(fā)現(xiàn)，在晚期黑色素瘤中，腫瘤浸潤B細胞竟然會導致病情進展，以及對多種療法的耐受。這個意外的結果今日在線發(fā)表于《自然》子刊《Nature Communications》上。

研究人員關注的晚期黑色素瘤是一種難治的疾病。這些腫瘤細胞會對大部分療法產(chǎn)生耐受，讓患者得不到有效的治療。了解這種難治疾病背后的耐受機制，對于攻克黑色素瘤來說非常重要。

目前，人們已經(jīng)意識到了腫瘤微環(huán)境對于治療的重要價值。在黑色素瘤中，科學家們發(fā)現(xiàn)了浸潤T細胞與浸潤B細胞的存在。前者與較好的預后有關，而后者雖然占到了所有浸潤免疫細胞的三分之一，其功能卻沒有得到很好的闡明。因此，研究人員想要了解，腫瘤浸潤B細胞是否也能為晚期黑色素瘤的治療帶來積極的影響。

【9】Cell Rep：腫瘤干細胞為什么耐受治療！可能是由于這個通路！

doi：10.1016/j.celrep.2017.11.025

結腸癌是*三大常見癌癥以及第四大常見死因。結腸癌組織包含不同的細胞，這些細胞發(fā)揮著不同的作用以促進腫瘤生長。癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移被認為由一小群具有干細胞特點（包括具有自我更新、分化和耐藥能力等）的細胞引起。這些腫瘤干細胞也是初期治療成功后復發(fā)的原因。

作為OncoTrack項目的一部分，查理特綜合癌癥中心（CCCC）的Joseph Regan博士及其同事與馬克斯普朗克分子遺傳學研究所、格拉茨醫(yī)科大學和拜耳公司的研究人員合作研究了一種靶向清除腫瘤干細胞的療法。這種方法具有顯著提高療效的潛力，但是需要深入分析干細胞中相關的細胞交流信號通路以及調(diào)節(jié)這些通路的基因。

【10】iScience：科學家闡明癌癥藥物耐受性發(fā)生的分子奧秘

doi：10.1016/j.isci.2018.05.021

近日，一項刊登在雜志iScience上的研究報告中，來自奧塔哥大學的研究人員通過研究闡明了為何幫助治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的新型癌癥療法無法總是在患者機體中發(fā)揮作用，相關研究或能幫助研究人員開發(fā)新型策略來預測哪些患者能因特定藥物的治療而獲益。

研究者表示，文章中我們發(fā)現(xiàn)了為何諸如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗(pembrolizumab)等新型免疫檢查點抑制療法無法在很多癌癥患者機體中發(fā)揮作用，2016年新西蘭政府批準這兩種藥物用來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。新型免疫療法藥物的開發(fā)或許預示著癌癥治療的重大進展，當這些療法能夠有效治療某些黑色素瘤患者時，其卻對另外一部分癌癥患者并沒有作用，而且大多數(shù)患者后都會對免疫療法產(chǎn)生一定的耐藥性。

免疫檢查點機制的一個關鍵組分就是癌細胞表面一種被稱之為PD-L1的特殊蛋白，其能夠潛在接受或阻斷癌癥免疫療法的效力。這項研究中，研究人員表示，表觀遺傳學修飾（DNA修飾）并不能直接改變DNA的序列，但卻能夠改變細胞使用特殊基因的頻率，即特異性的DNA甲基化，從而就會影響癌細胞表面是否會表達PD-L1蛋白。研究者Chatterjee長期從事于癌癥轉(zhuǎn)移的表觀遺傳學研究，他表示，黑色素瘤是一個性的問題，但新西蘭人群的發(fā)病率較高，因此我們就需要投入大量精力去深入剖析其中的原因（生物谷）