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全國腫瘤登記中心陳萬青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin雜志上發表了2015中國癌癥統計數據。文中提到，男性中普遍的5種癌癥依次為：肺和支氣管癌癥、胃癌、食道癌、肝癌、結直腸癌，這些占到所有癌癥病例的三分之二。女性中普遍的 5 種癌癥依次為：乳腺癌、肺和支氣管癌、胃癌、結直腸癌、食道癌，這些占到了所有癌癥病例的60%。中國2015年約有4,292,000例癌癥新發病例，2,814,000例癌癥死亡，肺癌成為常見癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。

我國非小細胞肺癌(NSCLC)患者約占肺癌病例總數的85%，其中約30%-40%會發生表皮生長因子受體(EGFR)突變。EGFR 突變主要包括4 種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。常見的為外顯子19缺失突變(19DEL)和外顯子21點突變(21L858R)，均為EGFR-TKI的敏感性突變。20外顯子的T790M突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關。EGFR-TKI是EGFR突變NSCLC患者一線治療的標準治療，因此，EGFR抑制劑的研發，是肺癌治療的一個大研究熱點。

EGFR靶向藥類別

目前，上市的EGFR靶向藥有一、二、三代。代為可逆的靶向藥物，第二代為不可逆的靶向藥物。二代相比一代作用靶點更多，相對而言的副作用更大，更重要的是，一代出現耐藥后，二代也不能克服耐藥。、二代靶向藥物雖然療效顯著，但多數患者都會在使用藥物1-2年出現耐藥性。EGFR抑制劑耐藥的患者中，有50%的耐藥與T790M突變有關。第三代EGFR靶向藥物，能與EGFR敏感突變和T790M突變位點結合，抑制由于T790M突變引起的腫瘤耐藥。但第三代靶向藥也不可避免的產生耐藥，其耐藥原因為C797S耐藥突變。第四代靶向藥物可以解決第三代靶向藥物耐藥問題，但目前還沒有上市藥品，國內四代藥物ES-072，正在臨床一期，適應癥包括存在EGFR T790M耐藥突變，以及EGFR C797S耐藥突變的患者。

上市藥物介紹

1、吉非替尼(易瑞沙、Gefitinib)

吉非替尼由阿斯利康研發，靶向EGFR，早于2002年獲PMDA批準，之后也獲得了FDA、EMA、CFDA批準，是首ge 上市的EGFR-TKI抑制劑。吉非替尼的適應癥為單藥適用于EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。常見的藥物不良反應有腹瀉和皮膚反應(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的個月內，通常是可逆性的。注意事項有間質性肺病、肝毒性、胃腸道穿孔、嚴重或持續腹瀉、眼部疾病包括角膜炎、大皰性剝脫性皮膚病。

國內除進口外，只有齊魯制藥(海南)有限公司有批文，且已通過了一致性評價。吉非替尼2016年國內銷量達12億元，是國內EGFR銷售額之。目前，國內有25家企業正在申報仿制。

2、厄洛替尼(特羅凱、Erlotinib)

厄洛替尼由基因科技(Genentech，被羅氏收購)和安斯泰來研發，早于2004年獲FDA批準，之后也獲得了EMA、FDA、CFDA批準，為代EGFR-TKI抑制劑。厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的NSCLC。常見的藥物不良反應：皮疹和腹瀉，大多數為 I/II 級，可控制的，無須干預治療。注意事項：間質性肺病；腹瀉、脫水、電解質失衡和腎衰；腦血管意外；血小板減少引起的微血管溶血性貧血；肝炎、肝衰竭；肝功能異常和肝損傷患者；大皰性或剝脫性皮膚改變；眼部疾病等。

厄洛替尼國內僅有進口，目前有30家企業正在申報仿制。厄洛替尼2016年國內銷量達4億元。吉非替尼在國內銷量遠超于厄洛替尼，而國外卻相反。國內外銷量差異的原因，除了吉非替尼在中國首先上市外，國內外指南推薦順序也有差別。CSCO原發性肺癌診療指南(2018)：推薦一線治療藥物順序為吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼。NCCN(2018.v4)：推薦一線治療藥物順序為厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼。

3、埃克替尼(凱美納、Icotinib)

埃克替尼靶向EGFR，由貝達藥業研發，于2011年6月7日獲CFDA批準上市，為代EGFR-TKI抑制劑。埃克替尼單藥適用于EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。適用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的NSCLC，既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。常見的藥物不良反應：皮疹、腹瀉和轉氨酶升高，大多數為 I/II 級，一般見于服藥后1-3周，通常是可逆性的，無須特殊處理，可自行消失。注意事項：間質性肺病、肝毒性、腹瀉惡心嘔吐。

埃克替尼是我國首ge 自主研發EGFR-TKI抑制劑，2016年國內銷量達7億元，雖不如吉非替尼，但遠超厄洛替尼。

4、阿法替尼(吉泰瑞，Afatinib)

阿法替尼由勃林格殷格翰研發，早于2013獲FDA批準上市，之后也獲得了EMA、PMDA、CFDA批準，為第二代EGFR-TKI抑制劑。阿法替尼用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變的NSCLC的一線治療。常見的藥物不良反應：腹瀉、皮疹、口腔炎、甲溝炎、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢。注意事項：腹瀉、大皰性剝脫性皮膚病、間質性肺病、肝毒性、角膜炎。

阿法替尼國內僅有進口，于2017年批準上市。目前有19家企業正在申報仿制。因二代藥物副作用較之一代大，且無法解決一代藥物耐藥問題，目前對二代藥物并不看好。

5、奧希替尼(泰瑞沙，Osimertinib，AZD9291)

奧希替尼是由阿斯利康研發，早于于2015獲FDA批準上市，之后也獲得EMA、PMDA、CFDA批準上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑。奧希替尼適用于既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。常見的藥物不良反應：腹瀉、皮疹、皮膚干燥和指(趾)甲毒性。注意事項：T790M突變為陽性、間質性肺病、QTc間期延長、心肌收縮力改變。

AURA研究結果顯示，其客觀緩解率達66 %，超過6個月的疾病緩解78%，疾病控制率91%，無疾病進展生存期9.7月。中國亞組：客觀緩解率達59.7%，緩解持續時間(超過3個月)89.9% ，疾病控制率88.2%。奧希替尼可克服一、二代使用后出現的T790M耐藥，但奧希替尼在使用后一年會產生C797S突變耐藥，目前還沒有可克服奧希替尼耐藥的藥物上市。

奧希替尼國內僅有進口，于2017年批準上市。目前還沒有企業申報仿制。

6、奧莫替尼(Olmutinib)

奧莫替尼于2016年獲韓國食品藥品安全部(MFDS)批準上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑，用于治療晚期或轉移性T790M突變陽性NSCLC。該化合物初由韓美制藥研發，2015年11月再鼎醫藥獲得中國地區(包括香港和澳門)的研發、生產及商業化權利。2016年5月再鼎醫藥向CFDA提交臨床申請(1.1類化藥)，研發代碼為ZL-2303。有報道稱，奧莫替尼在臨床實驗過程中導致兩名患者因嚴重副作用死亡。

在研藥物

參考文獻：

1、Wanqing Chen.Cancer Statistics in China, 2015.CA: A Cancer Journalfor Clinicians 2016

2、CSCO原發性肺癌診療指南(2018)

3、NCCN非小細胞肺癌指南(2018.v4)