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創傷性腦損傷（TBI）是全球導致死亡和殘疾的主要原因。它不僅造成身體傷害，還會引起更嚴重的大腦內部的一系列炎癥反應，往往會導致終身殘疾。現有的治療方法基本無法減少這種二次傷害。然而，利用新的調節性 T 細胞（Treg）和間充質基質細胞（MSCs）聯合療法來調節小膠質細胞的反應，可能會為治療腦外傷帶來希望1。

創傷性腦損傷的炎癥反應

小膠質細胞，即所謂的大腦免疫細胞，在創傷性腦損傷的炎癥反應中至關重要。這些細胞被激活后，繼發的腦損傷和病理變化會持續數年2。這種反應涉及中樞神經系統（CNS）和全身免疫系統細胞之間復雜的相互作用。細胞治療解決這種反應的方法之一是借助調節性T細胞（Treg）3。

這項新研究的作者以前曾探索過使用人間充質干細胞和臍帶血來源的Treg療法來減輕創傷性腦損傷后的炎癥反應4，這兩種療法都顯示出了減輕神經炎癥反應的潛力，都能與宿主免疫系統發生相互作用。然而，為了在這項工作的基礎上更進一步，他們推測兩種療法的結合可能會比單獨使用其中一種療法帶來更大的益處。

調節性T細胞(Treg)+間充質基質細胞(MSCs)聯合療法： 調節小膠質細胞反應

研究小組著手驗證人調節性T細胞(Treg)+間充質基質細胞(MSCs)聯合療法以及二者單一療法對創傷性腦損傷后炎癥反應的療效，以此作為治療創傷性腦損傷的潛在新療法。他們首先使用活細胞流式細胞術對活小膠質細胞進行免疫分型，建立合適的細胞群（圖1）。

小膠質細胞的鑒定

圖 1. 小膠質細胞圈門策略和多色流式組合。(A): 所示為假性和 CCI 組的代表性樣本。單細胞群根據 SSC 和 FSC 進行鑒定。7-AAD 陰性為活細胞。小膠質細胞的鑒定采用兩步法。首先，選取 CD11b/c+ 細胞（PE-Cy7）來鑒定所有髓系細胞。然后用 P2Y12（FITC）和 CD45（APC-Cy7）對 CD11b/c+ 細胞進行圈門。三指標陽性細胞為小膠質細胞。SSC：側向散射；FSC：正向散射。(B): 用于外周髓系細胞和小膠質細胞鑒定及免疫分型的多色流式抗體組合。圖片和圖例來自 Caplan, H. W., et al. Stem Cells. 2021;39(3):358-370.

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在此基礎上，他們在體外研究了調節性T細胞(Treg)+間充質基質細胞(MSCs)聯合療法對大鼠脾細胞的免疫調節作用，以及對分選的大鼠小膠質細胞的免疫調節作用，以此作為一種可能的創傷性腦損傷新療法。在脾細胞中，調節性T細胞(Treg)+間充質基質細胞(MSCs)聯合療法比Treg或MSC單一療法更有效地減少了TNFα和IFNγ等關鍵促炎因子的產生。在減少 IFNγ 和其他幾種細胞因子（如 MCP-1、GM-CSF、IL-17A 和 IL-6）方面尤為明顯。當他們觀察大鼠小膠質細胞的原代培養物時，聯合療法也能持續抑制炎癥反應，并對活化的小膠質細胞在細胞因子的產生和表面表型方面顯示出不同的效果。

體外實驗有了一個良好的開端。最后，研究人員轉入體內研究，看看這種調節性T細胞(Treg)+間充質基質細胞(MSCs)聯合療法是否能像體外那樣調節創傷性腦損傷后的小膠質細胞反應。通過使用特定的時間輸注Treg和MSC，他們證明這種療法確實能在14天后（炎癥反應的關鍵階段）成功減少大腦中的小膠質細胞增生。這些結果不僅與體外研究結果一致，而且還表明了時機選擇和多次輸注在取得療效方面的重要性，從而有可能開發出一種治療創傷性腦損傷的新療法。

總體而言，他們發現所有療法都能降低小膠質細胞活化的標志物，與單一療法相比，聯合療法能顯著降低全身炎癥反應。此外，治療時機也是一個重要因素：在實驗室測試和動物模型中，交錯使用調節性T細胞(Treg)+間充質基質細胞(MSCs)療法（即在不同時間進行治療）被證明更為有效。

聯合治療是大勢所趨

根據早期階段的研究結果，調節性T細胞(Treg) 與間充質基質細胞(MSCs) 的聯合療法為探索腦外傷新療法提供一個新方向。通過減輕小膠質細胞的異常增生和炎癥反應，聯合療法在實驗室和動物模型中的效果都優于單一療法。

最重要的是，該研究對治療時機的見解對任何新的創傷性腦損傷治療方法都具有重要意義。調節性T細胞(Treg)與間充質基質細胞(MSCs)的聯合療法代表著我們在理解和治療創傷性腦損傷的炎癥反應方面邁出了重要一步，隨著研究的進一步推動，它將為開發治療創傷性腦損傷的新療法釋放更多潛力。

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文中相關文獻：

1.Stem Cells. 2021 Mar;39(3):358-370. doi: 10.1002/stem.3320. Epub 2020 Dec 31. PMID: 33368792; PMCID: PMC8634698.

2.Ann Neurol. 2011 Sep;70(3):374-83. doi: 10.1002/ana.22455. Epub 2011 Jun 27. PMID: 21710619.

3.Stem Cells Transl Med. 2020 Aug;9(8):903-916. doi: 10.1002/sctm.19-0444. Epub 2020 May 7. PMID: 32383348; PMCID: PMC7381810.

4.Stem Cells Transl Med. 2020 Aug;9(8):903-916. doi: 10.1002/sctm.19-0444. Epub 2020 May 7. PMID: 32383348; PMCID: PMC7381810.