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人是由 1013-1014 個細胞組成的，這些細胞分為 200 種不同類型，能夠發揮各種不同的功能。細胞的形狀和大小各不相同，紅細胞直徑為 7-8 µm，巨核細胞直徑為 40 µm，女性卵細胞直徑約為 120 µm。不死癌細胞的體積從 500 µm3 到 4000 µm3 不等，最多可相差八倍，大多數在 2000 µm3 左右。例如，在 HeLa 細胞系中，細胞可在低匯合度環境中稀疏擴散，直徑約為 40 µm。然而，當細胞生長到充盈期時，直徑會減小到 20 µm。哈佛醫學院的 Tzur 博士及其同事利用小鼠淋巴母細胞系證明，細胞大小分布的中心約為 1000 µm3，方差約為 300 µm3。他們利用一個新穎的數學模型確定，在整個細胞周期中，生長速度與大小有關。他們還得出結論，雖然大小依賴性生長可能會產生不利的影響，但在發育或生理限制的影響下，內在機制可能會調節設定大小和限制大小的變化。

營養供應、生長因子信號、大分子和細胞器的更替都會影響細胞的生長速度和增殖，生理水平的自噬可減緩衰老并促進細胞生長。相反，異常水平的自噬則會抑制細胞生長，加劇細胞凋亡或壞死。由于自噬具有維持平衡和回收物質的功能，因此對細胞的存活至關重要。Hosokawa 等人在2006 年的研究結果表明，自噬缺陷的小鼠成纖維細胞在饑餓狀態下無法縮小體積。由此，作者推測，自噬與細胞的大小密切相關。此后，又有多項開創性研究證明了兩者之間的聯系。然而，人們對與細胞大小變化相關的實際細胞組成以及如何調節細胞大小平衡仍知之甚少。

鄧迪大學的 Miettinen 博士和 Bj?rklund 博士致力于研究控制細胞大小的相關機制，他們利用Enzo的 SCREEN-WELL® FDA-approved drug library（BML-2843-0100），研究了 786 種 FDA 批準化合物對 Jurkat T 細胞大小和增殖的影響。最終，在排ming前 25 位的藥物中，他們發現了兩種屬于他汀類藥物的甲羥戊酸通路抑制劑。作者發現，除了親水性強、滲透性最弱的他汀類藥物外，所有他汀類藥物都能增大細胞體積和減緩細胞增殖。同時，他們在多種細胞系中也發現了類似的現象，包括人類 U2OS 骨肉瘤細胞、胚胎果蠅 Kc167、永生化小鼠胚胎成纖維細胞和人類臍靜脈內皮細胞。在從膽固醇合成到生長控制的多個細胞過程中，甲羥戊酸途徑發揮著關鍵作用。通過系統地抑制甲羥戊酸通路和挽救抑制事件，他們證明了通過 RAB11 及其結合的植物生長素酰化蛋白直接參與了細胞大小平衡，并認為這是甲羥戊酸通路與細胞大小之間的關鍵聯系。

研究人員注意到，他汀類藥物處理過的細胞中蛋白質密度明顯增加，這與之前他汀類藥物抑制蛋白質生成的研究結果截然不同。利用Enzo的 CYTO-ID® Autophagy detection kit （ENZ-51031-0050）和 PROTEOSTAT® Aggresome detection kit（ENZ-51035-0025），他們確定生理水平的自噬依賴于RAB11對蛋白質的香葉基香葉基化（geranylgeranylation），而使用他汀類藥物處理細胞會抑制自噬，導致蛋白質密度激增和蛋白質聚集體積累。因此，甲羥戊酸途徑不僅在細胞大小平衡中起著關鍵作用，而且還通過自噬過程在蛋白質穩態中起著關鍵作用。綜上所述，這些結果凸顯了蛋白質合成和蛋白質降解動力學在細胞大小變化中的重要性。

參考文獻：

1.Tzur, et al. Cell growth and size homeostasis in proliferating animal cells. Science. (2009) 325: 167.

2.N. Hosokawa, et al.. Generation of cell lines with tetracycline-regulated autophagy and a role for autophagy in controlling cell size. FEBS Lett. (2006) 581: 2623.

3.T.P. Miettinen and M. Bj?rklund (2015) Mevalonate pathway regulates cell size homeostasis and proteostasis through autophagy. Cell Rep. (2015) 13: 2610.

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