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肝內膽管細胞癌（iCCA）是指起源于肝內二級膽管及其分支以上的上皮腺癌，發病率占肝臟原發惡性腫瘤的10%到15%，并且在過去的幾十年中，確診病例和死亡率穩步上升，目前主要的治療方法還是采用原發性肝癌相同的手術切除的辦法，輔以免疫檢查點抑制劑（ICIs）和針對腫瘤微環境（TME）的相關治療手段，但是針對無法切除的iCCA目前尚無切實有效的治療措施。

2021年底，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊高強教授、中科院上海藥物所周虎研究員、中科院分子細胞科學創新中心高大明研究員等合作在期刊Cancer Cell發表了題為“Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma"的研究論文，在該研究中，樊嘉院士團隊發現TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1突變（融合）是肝內膽管癌的主要驅動基因變異。

2023年7月24日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊高強教授、林健博士與臨港實驗室魏武研究員團隊合作在期刊Cancer Discovery（IF=28.1）在線發表題為“An inflammatory checkpoint generated by IL1RN splicing offers therapeutic opportunity for KRAS mutant intrahepatic cholangiocarcinoma"的研究論文，該研究揭示了KRAS突變與腫瘤前炎癥有因果關系，并被認為是腫瘤發生的驅動因素。通過對從大量患者收集的多組學數據進行分析，研究團隊還發現KRAS突變與特定的選擇性mRNA剪接相關，該剪接與肝內膽管細胞癌的髓系炎癥有關。之后，研究團隊確定了一種負反饋機制，即白細胞介素1受體拮抗劑(IL1RN)-201/203由于選擇性剪接而上調，從而在KRAS突變體iCCA中發揮重要的抗炎作用。在KRAS突變的iCCA小鼠中，IL1RN-201/203上調和Anakinra（阿那白滯素）治療都通過改變中性粒細胞募集和表型來點燃顯著的抗腫瘤免疫反應；此外，阿那白滯素治療協同增強了抗PD-1治療，激活了KRAS突變的iCCA小鼠腫瘤內的GZMB+CD8+T細胞。在臨床上，研究團隊發現，在KRAS突變的iCCA患者中，IL1RN-201/203的高水平與抗PD-1免疫治療的良好反應密切相關。

圖：這項研究的總體設計思路和實驗方法

研究團隊使用了大量的高通量數據，包括來自iCCA隊列和公共數據庫的完整外顯子組測序（WES）、批量RNA測序（RNA-seq）和BD單細胞測序（scRNA-seq），這些分析結果證實了KRAS突變和腫瘤之間的因果聯系，即促進炎癥是iCCA的關鍵驅動因素。研究團隊發現了一個新的炎癥檢查點，該檢查點由IL1RN的mRNA選擇性剪接產生，它可以通過調節中性粒細胞的募集和極化來抑制KRAS突變介導的炎癥信號級聯反應、腫瘤進展和ICI抵抗。這些發現表明，IL1RN選擇性剪接可能是治療KRAS突變癌癥的有效靶點。

圖：IL1RN-201/203轉錄本的負反饋及其在ICCA中的下游功能示意圖

文中，研究團隊也應用Absin多重熒光免疫組化技術（mIHC），對模型小鼠做了一些蛋白層面的染色驗證。

圖：IL1RN-201/203或Anakinra治療組在Yak和KP小鼠中CD8+T細胞的滲透顯著增加

圖：與IL1RN_MX PSIlow KRAS突變樣本相比，IL1RN_MX PSIlow KRAS突變樣本的CXCR4+和LSP1+中性粒細胞密度略有下降，而CXCL2+中性粒細胞和GZMB+CD8+T細胞密度增加

本研究全面介紹了選擇性mRNA剪接的情況，并確定了由IL1RN選擇性剪接產生的新的炎癥檢查點，這為治療KRAS突變的iCCA提供了一種有效的選擇。更廣泛地說，對這種類型的負反饋環路的深入研究將有助于揭示KRAS突變癌癥的生物學，從而推動對這些受影響患者的靶向策略的探索。

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