過濾器完整性檢測解決方案

   過濾器（HEPA）一般是指對粒徑大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97％ 以上的過濾器，通常作為制藥企業潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。潔凈室是否能達到和保持設計的潔凈級別在一定程度上與過濾器的性能及其安裝有關。因此對潔凈車間的過濾器進行檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環境的重要手段之一。FDA在無菌藥品生產指南中也指出在過濾器安裝后應進行檢漏測試，以檢查過濾器密封墊、框架及過濾器濾材等處的密封性，對于無菌制劑生產車間應定期進行過濾器的檢漏試驗。 

1、過濾器檢漏目的 

      過濾器本身的過濾效率一般由生產廠家檢測，出廠時附有濾器過濾效率報告單和合格證明。對制藥企業來說，過濾器檢漏是指過濾器及其系統 安裝后的現場檢漏，主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他損壞，如框架密封、墊圈密封以及過濾器構架上的漏縫等。檢漏的目的是通過檢查過濾器及其與安 裝框架連接部位等處的密封性，及時發現過濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應的補救措施，保證區域的潔凈度。 

2、DOP/PAO檢漏原理

       過濾器的檢漏通常采用PAO發生器在濾器上游發塵，使用光度計

(photometer)檢測濾器上下游氣溶膠濃度來判定濾器是否有泄漏。發塵的目的是因過濾器上游塵粒濃度較低，僅用粒子計數器在不發塵的情況下檢測，較難發現有泄漏，需補充發塵才能明顯、容易地發現泄漏。

       當氣流被真空泵抽至光散射室時，其中的顆粒物質散射光線至光電倍增管。在光電倍增管中，光被轉換成電信號，此信號經放大和數字化后由微處理器分析，從而測定散射光的強度。通過與參比物質產生的信號的對比，可以直接測量氣體中顆粒物質的質量濃度，因此其用途十分廣泛。

3、檢測方法

       確定過濾器本身及其安裝是否存在泄漏，必須在現場對以下幾處進行測試：

1、過濾器表面

2、過濾器的濾材與其框架內部的連接

3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間

4、支撐框架和墻壁或頂棚之間

      下面以DOP檢漏法為例介紹過濾器檢漏測試，DOP檢漏法的工作原理：在被檢測過濾器上風側發生PAO氣溶膠作為塵源，在過濾器下風側用光度計進行掃描采樣，含塵氣體經過光度計產生的散射光由光電效應和線性放大轉換為電量，并由微安表快速顯示。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，測定這個光強度，光度計便可測得氣溶膠的相對濃度。

測試方法具體如下：

1、PAO經氣溶膠發生器發散成煙霧狀氣溶膠，注入過濾器上游靜壓箱。

（注：在過濾器上游測PAO濃度一般為10~20μg/L即可，也可為30~40μg/L；PAO濃度較高時，PAO有可能粘在HEPA的濾料上，反而影響使用）

2、光度計采集上游氣溶膠濃度，采樣頭逐行掃描過濾器下游表面，檢測泄漏率。光度計在過濾器下游掃描方式見下圖。

4、結果判定及處理

       過濾器泄漏率應小于等于0.01%。若HEPA在檢測過程中， 所有點的%LEAKAGE（ 泄漏率%） 都不超過0.01%，則判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，并將該點標記出來，需修補或更換。過濾器濾料泄漏處允許用膠水修補，但是單個泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。

5、過濾器檢漏周期 

      FDA在無菌藥品生產指南中建議對于無菌制劑生產車間每半年進行一次檢漏，我國在GMP 檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644 對已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的長時間間隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換后都應進行。當環境監測顯示空氣質量惡化、或當產品無菌試驗不合格、培養基模擬灌裝試驗失敗時，都可作為偏差調查的一部分進行檢漏。需進行檢漏 試驗的濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。

6、問題討論 

（1）過濾器效率與檢漏 
       過濾器過濾效率是指的濾器本身的效率，隨執行的標準及測試方法不同而異。當前對過濾器效率的測試方法有：DOP法，以光度計檢測，不如粒子計數法靈敏，有關標準可見美國IEST-RP-CC001；粒子計數法，以粒子計數器作為檢測儀器，使用單分散或多分散氣溶膠，靈敏度高，多用于超過濾器， 相關標準可見IEST-RP-CC007;易穿透粒徑法（MPPS），采用粒子計數器作為檢測儀器，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標準所規定，與粒子計數法的區別是，以過濾器易穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉焰法，此法采用火焰光度計，對NaCL燃燒的火焰色度作響應，相關標準見我 國“空氣過濾器GB13554-92“，靈敏度低，且NaCl對微電子產品質量有害國外已不用。 
     對制藥企業來講，過濾器檢漏主要是現場檢漏，通過DOP法發現濾器本身及運輸、安裝過程中可能存在的問題。常使用氣溶膠光度計及多發散氣溶膠，因其比單分散氣溶膠來得經濟方便并能滿足要求。 

（2）氣溶膠光度計與粒子計數器

       檢測儀器可使用氣溶膠光度計或粒子計數器。粒子計數器檢測的是粒子的數量分布，常以“粒/ L” 單位表示，而光度計檢測的是粒子的質量濃度，以“mg/L”表示。多數量分布的粒子與大濃度分布的粒子并不處于同一粒徑，因為粒徑與重量成三次方的關 系，大粒徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重。因此在檢測濾器效率時，使用粒子計數器和光度計得到的結果會有差別。與粒子計數器相比，光度計靈敏度及精度 稍差，因此不用來檢測H13級以上的過濾器及超過濾器。對于制藥企業過濾器的現場檢漏而言，因光度計使用方便、檢測結果易于判斷、對泄漏檢測比較敏感而得到廣泛應用。

（3）檢漏標準 

       在檢漏結果的判定上，不同的標準也有所差異。美國IEST-RP-CC034規定C、D級過濾器現場檢漏透過率0.3um，光度計掃描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規定檢漏測試只要被測過濾器的局部透過率不超過規定的局部值便為合格，H13級過濾器對應的局部透過率為0.25%，但要注意這里的透過率是以0.3um單分散相DOP測試得出的。我國在“潔凈廠房設計規范GB50073-2001及空氣過濾器GB13554-92”中關于已安裝過濾器的泄漏測試，規定使用大氣塵或其它氣溶膠，采用粒子計數器測得泄漏濃度，對于過濾器，穿透率不應大于過濾器出廠合格穿透率的2 倍。對于制藥企業HEPA 的檢漏測試，在實際測試中，若有泄漏，光度計數值會明顯升高，易于判斷，過濾器泄漏率標準定為小于等于0.01%并不影響實際泄漏的檢測。

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