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揭示“長壽基因”SIRT6維持人干細胞活力的新機制
點擊次數：1018 發布時間：2017-11-13
該研究揭示了SIRT6協同轉錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達，參與人類干細胞穩態維持的新機制，為衰老和衰老相關疾病的研究和干預提供了新的潛在靶點和思路。
圖：SIRT6作為NRF2的輔助激活因子調節人間充質干細胞的氧化還原穩態（Pan et al. Cell Res. 2016）。
SIRT6為Sirtuin家族蛋白的成員，是酵母Sir2蛋白在哺乳動物中的同源基因。早在1999年，研究者發現Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此又被稱為“長壽基因”。在哺乳動物中，SIRT6參與了衰老的調節以及壽命的調控。過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現出早衰的癥狀，且壽命縮短至只有約1個月。SIRT6缺失影響了DNA損傷修復和端粒穩定性，致使小鼠出現細胞和機體的穩態失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人類衰老研究體系，SIRT6能否調節及如何調節人類的組織細胞衰老尚不明確。
SIRT6缺失的小鼠表現出的骨質疏松和脊柱彎曲等異常提示了SIRT6在中胚層組織穩態維持中扮演著重要角色。干細胞的衰老或衰竭是機體衰老的重要特征。間充質干細胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等組織中，在中胚層組織的再生中發揮重要作用。間充質干細胞隨年齡增長而出現的數目減少或功能紊亂被認為是骨質疏松、肌肉萎縮、血管退行、脂肪代謝紊亂等衰老性疾病的重要原因。因此，該研究旨在探索SIRT6在人類間充質干細胞衰老及穩態維持中的作用及機制。
在該項研究中，研究人員利用TALEN介導的基因編輯技術產生了SIRT6純合性敲除的人間充質干細胞。SIRT6缺失的人間充質干細胞表現出加速衰老的特征，說明SIRT6是該細胞中抑制衰老的重要組分。但與小鼠不同的是，SIRT6在人間充質干細胞中的缺失并沒有導致細胞核內遺傳物質的損傷和基因組不穩定性。研究團隊通過對可能影響細胞活力的小分子化合物庫進行篩選，發現SIRT6敲除后的間充質干細胞對于氧化應激誘導的凋亡更為敏感。進一步研究發現SIRT6缺失顯著降低人間充質干細胞的抗氧化能力，并引起胞內活性氧和DNA氧化產物的聚集。
RNA測序結果顯示，受轉錄因子NRF2調控的一系列抗氧化基因在SIRT6缺失的間充質干細胞中均發生了不同程度的轉錄抑制。其中血紅素加氧酶（HO-1）的轉錄沉默是人間充質干細胞抗氧化能力減弱和加速衰老的重要因素。該研究進一步揭示了SIRT6在人間充質干細胞中作為NRF2的輔助激活因子發揮作用。一方面，SIRT6在HO-1基因啟動子區作為腳手架蛋白（Scaffold protein）幫助NRF2招募基礎轉錄機器。另一方面，SIRT6催化H3K56去乙?；?，這在染色質水平使得NRF2轉錄復合物更加穩固。SIRT6與NRF2協同作用確保了人間充質干細胞中的抗氧化基因得以正常的表達，并可據此有效對抗衰老過程所伴隨的氧化應激。
該項研究為人類SIRT6的生物學功能研究提供了新視角。之前小鼠的研究顯示SIRT6主要作為H3K9的去乙?；付惺罐D錄抑制作用。而該研究揭示在人間充質干細胞中， H3K9并非內源性SIRT6的有效底物， 相反，SIRT6通過其特異的H3K56去乙?；富钚园l揮對NRF2靶基因的轉錄激活作用。此外，該項研究揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物學活性，這對于深入理解SIRT6對衰老和壽命的調控及探索衰老相關疾病的干預具有重要的意義。