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來自清華大學，美國冷泉港實驗室等處的研究人員揭示出一種α/β核心神經元能作為一道“門”維持長時程記憶形成，而任何能開啟這一門控的經歷都能有助于形成長時程記憶，這為解析如何形成長期記憶具有重要意義。相關成果公布在Current Biology雜志上。

文章的通訊作者是清華大學生命科學學院鐘毅教授，鐘毅教授早年畢業于清華大學，現任美國冷泉港實驗室教授，清華大學教授，教育部長江學者講座教授。其在清華大學的實驗室通過果蠅分子遺傳學和行為學的研究，在記憶形成和遺忘分子機制以及人類神經退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的發現，這些成果已經發表在Cell，PNAS以及J Neurosci等期刊上。

對于不同經歷，我們產生的記憶也是有時強有時弱，有時久有時短，果蠅研究發現對于厭惡嗅覺條件的長時程記憶產生，需要十個間隔重復訓練試驗，而對于增加食欲的喜好嗅覺條件，則只需要一次試驗就能形成長時程記憶。不過即使由于通過方便的遺傳操控技術，我們發現了許多與長時程記憶有關的基因和大腦結構，但是找到其中的新元件，并揭示長時程記憶調控的原理，仍然是一個必需且重要的任務。

在這篇文章中，研究人員發現厭惡嗅覺條件的長時程記憶也可以通過一次試驗產生，這要求抑制highwire （hiw）編碼的E3泛素連接酶活性，或者激活某種神經元簇中的靶向蛋白，這些神經元簇定位于蘑菇體的 α/β核心區域。hiw（highwire）是一個泛肽連接酶家族的可能成員，這個家族將激活的泛肽連接到失常的蛋白質上，使其降解。

而且研究人員還發現這些神經元的突觸輸出對于產生兩種情況——厭惡和喜好條件合并的有限訓練后間隔具有關鍵的作用。

這些研究數據表明，這些α/β核心神經元能作為一道“門”，維持長時程記憶形成，而任何能開啟這一門控的經歷都能有助于形成長時程記憶。

鐘毅研究組今年還在PNAS雜志上發表文章，證實了一類目前使用的抗癌藥物以及幾種從前未經測試的合成化合物在果蠅和小鼠兩種阿爾茨海默氏癥的動物模型中有效地扭轉了記憶喪失。

在以往的研究中，鐘毅及其同事在腦細胞表達Aβ-42肽（一種特異蛋白質版本，由42個氨基酸構成，見于阿爾茨海默氏癥斑塊中）的果蠅中研究了β-淀粉樣蛋白相關的記憶喪失。這些果蠅被當做這種疾病模型的部分原因是由于它們表達的Aβ-42是由插入到基因組的人類基因編碼。在行為實驗中，這種果蠅被證實遭受了與人類阿爾茨海默氏癥中所見相似的記憶缺陷。

新研究則表明由EGFR激活誘導的細胞內信號也在阿爾茨海默氏癥患者中所見β-淀粉樣蛋白相關記憶喪失的病理學中發揮作用。

作者簡介：

鐘毅

1978-1982年，清華大學工程物理系　　　　學士

1982-1984年，清華大學生物科學與技術系　碩士

1985-1991年，美國Iowa大學生物科學系　　博士

1991-1992年，美國Iowa大學生物科學系　　博士后

1992-1995年，美國冷泉港實驗室　　　　　助理研究員

1992-2001年，美國冷泉港實驗室　　　　　副教授

2001-現在, 美國冷泉港實驗室教授，清華大學教授，教育部長江學者講座教授

榮譽及獎勵

1994- 1997年，“Pew”生物醫學學者獎

主要科學貢獻

采用果蠅學習記憶突變體研究突觸可塑性，發現突觸易化和強直后增強可以誘導cAMP信號通路缺陷的果蠅突觸活性改變。在冷泉港獨立主持實驗室后，zui先 利用果蠅模型研究了人類認知紊亂，特別是神經纖維瘤（neurofibromatosis 1，NF1）疾病。研究結果闡明了NF1在信號轉導通路中的新功能，并發現NF1對于學習能力和長時程記憶至關重要，從而奠定了新的NF1疾病治療方法的 理論基礎。同時也開創了在果蠅腦中神經活動的光學成像分析的研究手段，目前正利用此項新技術研究學習和記憶中嗅覺形成的神經編碼的作用機理。以上工作相關 論文已經發表在Science、Nature等期刊上，并獲得兩項美國。

在清華大學的實驗室里，我們通過果蠅分子遺傳學和行為學的研究在記憶形成和遺忘分子機制以及人類神經退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的發現，這些成果已經發表在Cell，PNAS以及J Neurosci等期刊上。

主要研究興趣

一. 分子、細胞及神經網絡水平上，研究學習記憶的細胞分子機理。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中于以下兩個方面：

1）. 學習記憶神經機制的解析。我們已經對1900個果蠅突變系進行了大規模的嗅覺行為篩選，并鑒定出具有特定嗅覺記憶缺陷的11個單基因突變體。這些突變體為我們理解腦中記憶形成提供了新途徑，并將利用各種方法研究這些基因的突變如何參與學習記憶的神經機制。通過這些努力，我們首先發現了Notch、Yu、Ben、Chi等基因參與果蠅長時程記憶形成的神經過程。同時，我們發現E3泛素鏈接酶Highwire負向調控長時程記憶的形成，Highwire蛋白的下調可以易化長時程記憶的形成，相反，上調Highwire蛋白則可阻礙長時程記憶的產生。進一步研究表明，Highwire及其所調控的DLK/JNK信號通路在果蠅蘑菇體亞結構中特異參與長時程記憶的鞏固過程，據此，我們提出長時程記憶形成的門控假說。這些發現不僅有利于我們理解學習和記憶的神經基礎，而且為篩選增強人類認知功能的新藥提供了靶標。

2）. 遺忘的分子機理。在我們學習記憶的過程中神經系統需要主動完成把重要的信息選擇出來，固化成長時程記憶的任務，而那部分未被選擇的信息自然而然就忘了，也就是說新形成的記憶若未能進入固化階段便會很快的消逝。這種遺忘通常被認為來自新記憶本身的不穩定性或者無關信息的干擾，雖然關于記憶形成等過程的機制已有不少研究但有關遺忘的本質人們知之甚少。zui近我們實驗室結合分子遺傳學和行為學手段探尋遺忘的分子機制并突破性地發 現小G蛋白Rac在遺忘調節中的核心地位，也預示了神經元細胞骨架重排可能作為記憶消逝的根本原因，為人們認識遺忘的本質提供啟示。

二. 研究神經系統疾病的細胞分子機理。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究。目前主要集中于以下兩個方面：

1）. 神經退行性疾病的分子機理與藥物篩選。研究表明，在果蠅中表達人類阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）相關肽Aβ42，能夠誘導果蠅產生許多類似AD病人的癥狀。這表明許多人類認知紊亂的分子機制在果蠅中也是保守的。由此，果蠅這個 強有力的分子遺傳模型就為揭示復雜腦疾病的分子機理提供了極大的便利。目前，我們綜合行為、分子、基因芯片、電生理及免疫組化等多種實驗手段，對AD的發 生機制進行深入研究。我們發現，Aβ42在果蠅腦中的過量表達會引起PI3K激酶活性的異常上調，從而導致長時程抑制的障礙，zui終造成年齡依賴型的學習缺 陷;而利用藥物特異性抑制PI3K激酶活性則可以挽救果蠅的學習能力。與此同時，我們還利用果蠅模型進行大規模的AD藥物篩選，目前已經獲得了多種能夠改 善學習能力的先導化合物。我們的研究成果不僅提供了關于AD的發生的新的分子機制，而且為治療藥物的篩選提供了靶標。

2）. 復雜精神疾病的遺傳和病理機制。遺傳進化的保守性，遺傳操作的便利性和行為范式的豐富性使得果蠅適于作為復雜遺傳性精神疾病（如精神分裂癥和孤獨癥等）的良好研究系統。我們發現精神分裂癥易感基因dysbindin的果蠅同源基因通過不同的分子機制分別在神經元和膠質細胞中參與對谷氨酸和多巴胺兩大神經遞質系統及相應行為表型的調節，從基因到神經生理再到整體行為多個層次對精神分裂癥的遺傳和病理機制進行了解析。另外，我們還在進行以果蠅為模式系統對孤獨癥的遺傳機制的初步探索。這些研究不僅加深了我們對疾病機理的理解，而且為進一步的藥物篩選提供了基礎。

原文摘要：

A Permissive Role of Mushroom Body α/β Core Neurons in Long-Term Memory Consolidation in Drosophila

Background

Memories are not created equally strong or persistent for different experiences. In Drosophila, induction of long-term memory （LTM） for aversive olfactory conditioning requires ten spaced repetitive training trials, whereas a single trial is sufficient for LTM generation in appetitive olfactory conditioning. Although, with the ease of genetic manipulation, many genes and brain structures have been related to LTM formation, it is still an important task to identify new components and reveal the mechanisms underlying LTM regulation.

Results

Here we show that single-trial induction of LTM can also be achieved for aversive olfactory conditioning through inhibition of highwire （hiw）-encoded E3 ubiquitin ligase activity or activation of its targeted proteins in a cluster of neurons, localized within the α/β core region of the mushroom body. Moreover, the synaptic output of these neurons is critical within a limited posttraining interval for permitting consolidation of both aversive and appetitive LTM.

Conclusions

We propose that these α/β core neurons serve as a gate to keep LTM from being formed, whereas any experience capable of opening the gate is given permit to be consolidated into LTM.