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Cell子刊：microRNA加工對衰老和抵抗力大有影響
點擊次數(shù)：1441 發(fā)布時間：2012-10-22
Joslin糖尿病中心的科學(xué)家在研究衰老和疾病的過程中，發(fā)現(xiàn)脂肪組織的microRNA加工對衰老和抵抗力有著重要影響。這一發(fā)現(xiàn)有望幫助人們開發(fā)增強抵抗力、延長壽命和改善代謝情況的新藥物。該研究發(fā)表在Cell Metabolism雜志的網(wǎng)絡(luò)版中。
近年來，人們越來越清晰的認(rèn)識到脂肪細(xì)胞adipocytes并不僅僅是脂肪的儲藏室。實際上，脂肪細(xì)胞分泌的許多物質(zhì)能夠影響代謝和系統(tǒng)性炎癥。有研究顯示，通過熱量限制CR、手術(shù)或遺傳學(xué)手段減少脂肪含量能夠延長多種生物（從酵母到靈長類）的壽命，增強它們對環(huán)境壓力的抵抗力。然而，人們并不了解為何CR或減少脂肪能產(chǎn)生這樣的效果。在RNA的成熟過程中需要miRNA的參與，而這項新研究發(fā)現(xiàn)microRNA及其加工酶受到衰老的影響，并且CR逆轉(zhuǎn)這種變化。
研究人員對人體細(xì)胞、小鼠和線蟲（衰老研究的模式生物）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在衰老過程中上述脂肪組織（脂肪細(xì)胞）的多種miRNA水平都降低了，而這時由于負(fù)責(zé)將pre-miRNA轉(zhuǎn)化為成熟miRNA的關(guān)鍵性酶Dicer含量減少。研究人員比較了青年、中年和老年人體內(nèi)前脂肪細(xì)胞preadipocyte（脂肪細(xì)胞前體）的miRNA水平，發(fā)現(xiàn)七十歲以上老年人體內(nèi)的前脂肪細(xì)胞中miRNA水平zui低。“在人類、小鼠和線蟲中都發(fā)生了這種miRNA水平的變化，說明這是一個廣泛存在的重要過程，”領(lǐng)導(dǎo)這項研究的Joslin糖尿病中心研究者，哈佛醫(yī)學(xué)院教授C. Ronald Kahn說。
這項研究還顯示，CR能夠阻止Dicer水平的下調(diào)，并使小鼠的miRNA水平回到年輕水平。將脂肪細(xì)胞暴露在一些與衰老相關(guān)的不利條件下（包括有毒試劑），會使其中的Dicer水平下降。而且脂肪細(xì)胞中缺乏Dicer的基因工程小鼠和線蟲對環(huán)境壓力特別敏感，并表現(xiàn)出過早老化。相反，在線蟲腸道（線蟲中的脂肪組織）過表達(dá)Dicer，能夠提高線蟲對環(huán)境壓力的抵抗力并延長其壽命。
總的來說，調(diào)節(jié)脂肪相關(guān)組織的miRNA加工會對長壽以及機體的抵抗力產(chǎn)生重要影響。“這一研究提出了脂肪影響壽命的全新機制，也將脂肪和miRNA作為長壽的重要因素。”文章的共同作者，哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授T. Keith Blackwell說。
在該研究的基礎(chǔ)上，Blackwell提出“如果能在衰老的過程中通過調(diào)節(jié)miRNA加工來保持miRNA水平，有望幫助人們抵御日常生活中的環(huán)境壓力，預(yù)防衰老和壓力相關(guān)的疾病。”Dr. Kahn及其同事正在研究通過遺傳學(xué)途徑來控制小鼠脂肪組織中的Dicer水平，以建立抵抗力不同的小鼠模型用于進(jìn)一步研究。
原文摘要：
Role of MicroRNA Processing in Adipose Tissue in Stress Defense and Longevity
Excess adipose tissue is associated with metabolic disease and reduced life span, whereas caloric restriction decreases these risks. Here we show that as mice age, there is downregulation of Dicer and miRNA processing in adipose tissue resulting in decreases of multiple miRNAs. A similar decline of Dicer with age is observed in C. elegans. This is prevented in both species by caloric restriction. Decreased Dicer expression also occurs in preadipocytes from elderly humans and can be produced in cells by exposure to oxidative stress or UV radiation. Knockdown of Dicer in cells results in premature senescence, and fat-specific Dicer knockout renders mice hypersensitive to oxidative stress. Finally, Dicer loss-of-function mutations in worms reduce life span and stress tolerance, while intestinal overexpression of Dicer confers stress resistance. Thus, regulation of miRNA processing in adipose-related tissues plays an important role in longevity and the ability of an organism to respond to environmental stress and age-related disease.